Badanie bezpieczeństwa, farmakokinetyki i pojedynczej rosnącej dawki tesevatynibu u dzieci i młodzieży z autosomalną recesywną policystyczną chorobą nerek (ARPKD)

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie kliniczne ARPKD obecność obustronnie powiększonych echogenicznych nerek wykazujących słabe zróżnicowanie korowo-rdzeniowe i co najmniej 1 z poniższych:

  1. Ektazja dróg żółciowych w cholangiografii rezonansu magnetycznego lub Ektazja lub poszerzenie dróg żółciowych w USG
  2. Brak torbieli nerkowych i/lub charakterystycznych zmian obrazowych u obojga rodziców
  3. Cechy wrodzonego okołowrotnego włóknienia wątroby, na co wskazuje obecność powiększenia wątroby i śledziony i/lub żylaków przełyku i/lub szorstkiej echogeniczności wątroby w badaniu ultrasonograficznym
  4. Zwłóknienie okołowrotne wątroby w biopsji wątroby
  5. Patologiczna (biopsja lub sekcja zwłok) lub genetyczna diagnoza ARPKD u zmarłego rodzeństwa lub kliniczna diagnoza ARPKD u żyjącego dotkniętego rodzeństwa
• Rodzice lub upoważnieni przedstawiciele prawni podmiotu podpisali przed badaniem przesiewowym pisemną świadomą zgodę zgodnie z lokalnymi przepisami. Zgoda, w stosownych przypadkach, została uzyskana od podmiotu zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.
• Badany ma wynik Lansky Play-Performance ≥ 50. Uwaga: Badani, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

• Podmiot ma następujące wartości laboratoryjne:

  1. Płytki krwi > 120 000/mm3
  2. Hemoglobina > 9 g/dl
  3. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl
  4. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5 × górna granica normy (GGN) dla wieku
  5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) < 2,5 × GGN dla wieku
  6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mierzone równaniem na przewlekłą chorobę nerek u dzieci (CKiD).
  7. Stężenie potasu w surowicy i stężenie magnezu w surowicy powyżej dolnej granicy normy dla wieku
  8. Albumina w granicach normy dla wieku
  9. Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 × GGN
• Pacjent ma normalną frakcję wyrzutową w badaniu echokardiograficznym.
• U pacjenta średni skorygowany odstęp QTcF wynosi ≤ 450 ms.
• Pacjent ma ciśnienie krwi < 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci. Podmiot może przyjmować leki do leczenia nadciśnienia.
• Osoba ma normalne funkcje słuchowe dla wieku.
• Jeśli pacjent jest aktywny seksualnie, zgadza się na stosowanie 2 zaakceptowanych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent miał poprzednią częściową lub całkowitą nefrektomię.
• Pacjent ma jakikolwiek znany zespół genetyczny obejmujący nerki lub wątrobę inny niż ARPKD.
• Pacjent miał klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Pacjent otrzymał jakąkolwiek eksperymentalną terapię w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjent ma zapalenie trzustki w wywiadzie, ma znane czynniki ryzyka zapalenia trzustki lub wyjściowy poziom amylazy lub lipazy w surowicy.

• Pacjent spełnia którekolwiek z następujących kryteriów kardiologicznych:

  1. Torsade de pointes w wywiadzie, częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, patologiczna bradykardia zatokowa (< 50 uderzeń na minutę), blok serca (z wyłączeniem bloku pierwszego stopnia, będący jedynie wydłużeniem odstępu PR), wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub nowe uniesienie lub obniżenie odcinka ST lub nowy odstęp Q fala w EKG. Osoby z arytmiami przedsionkowymi w wywiadzie powinny zostać omówione z monitorem medycznym
  2. Historia rodzinna wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśnionej nagłej śmierci sercowej
  3. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  4. Historia zaburzeń rytmu serca, udaru mózgu lub zawału mięśnia sercowego
  5. Posiada rozrusznik serca
• Pacjent ma nieprawidłowy wyjściowy audiogram.
• Pacjent przyjmuje lub przyjmował jakiekolwiek leki, o których wiadomo, że hamują izozym cytochromu P450 (CYP) 3A4 lub jakiekolwiek leki, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 w ciągu 14 dni przed 1. dniem badania leku.
• Pacjent przyjmuje lub przyjmował jakiekolwiek leki związane z torsades de pointes lub o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, w tym leki antyarytmiczne w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem badania leku.
• Pacjent otrzymuje ogólnoustrojową antykoagulację.
• Pacjent cierpi na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która ogranicza zgodność z wymaganiami badania.
• Obiekt ma niekontrolowaną infekcję.
• Wiadomo, że osobnik jest pozytywny na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.
• Wiadomo, że osobnik ma obniżoną odporność.
• Osobnik ma jakiekolwiek medyczne lub chirurgiczne schorzenia, które mogłyby zakłócać wchłanianie tego środka doustnego w przewodzie pokarmowym.
• Pacjent otrzymał wcześniej przeszczep narządu miąższowego.
• Uczestnik, w opinii badacza, może nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
• Osobnik ma alergię lub nadwrażliwość na składniki tesevatinibu lub preparatu.
• Obiekt jest bezsoczewkowy.
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.