Une étude d'innocuité, de pharmacocinétique et à dose unique croissante de Tesevatinib chez des sujets pédiatriques atteints de polykystose rénale autosomique récessive (MPRA)

Critère d'intégration:

• Diagnostic clinique d'ARPKD la présence de reins échogènes hypertrophiés bilatéralement démontrant une faible différenciation corticomédullaire et au moins 1 des éléments suivants :

  1. Ectasie canalaire biliaire sur cholangiographie par résonance magnétique ou ectasie ou dilatation des voies biliaires sur échographie
  2. Absence de kystes rénaux et/ou de résultats d'imagerie caractéristiques chez les deux parents
  3. Signes de fibrose hépatique périportale congénitale tels qu'indiqués par la présence d'une hépatosplénomégalie et/ou de varices œsophagiennes et/ou d'une échogénicité hépatique grossière à l'échographie
  4. Fibrose périportale hépatique sur biopsie hépatique
  5. Diagnostic pathologique (biopsie ou autopsie) ou génétique d'ARPKD chez un frère décédé ou diagnostic clinique d'ARPKD chez un frère vivant atteint
• Les parents ou les représentants légaux du sujet ont signé un consentement éclairé écrit conformément aux réglementations locales avant le dépistage. L'assentiment, le cas échéant, a été obtenu du sujet conformément aux directives institutionnelles.
• Le sujet a un score Lansky Play-Performance ≥ 50. Remarque : Les sujets incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

• Le sujet a les valeurs de laboratoire suivantes :

  1. Plaquettes > 120 000/mm3
  2. Hémoglobine > 9 g/dL
  3. Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL
  4. Aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
  5. Alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 × LSN pour l'âge
  6. DFGe ≥ 50 mL/min/1,73 m2 tel que mesuré par l'équation de l'insuffisance rénale chronique chez l'enfant (CKiD)
  7. Taux de potassium sérique et taux de magnésium sérique supérieurs à la limite inférieure de la normale pour l'âge
  8. Albumine dans les limites normales pour l'âge
  9. Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 × LSN
• Le sujet a une fraction d'éjection normale à l'échocardiogramme.
• Le sujet a un QTcF moyen corrigé ≤ 450 msec.
• Le sujet a une tension artérielle < 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe. Le sujet peut prendre des médicaments pour le traitement de l'hypertension.
• Le sujet a une fonction auditive normale pour l'âge.
• S'il est sexuellement actif, le sujet accepte d'utiliser 2 méthodes de contraception acceptées au cours de l'étude et pendant 3 mois après sa dernière dose de médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Le sujet a déjà subi une néphrectomie partielle ou totale.
• Le sujet a un syndrome génétique connu impliquant le rein ou le foie autre que l'ARPKD.
• Le sujet a eu des saignements gastro-intestinaux cliniquement significatifs au cours des 6 mois précédant l'inscription.
• Le sujet a reçu un traitement expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet a des antécédents de pancréatite, des facteurs de risque connus de pancréatite ou des élévations de base de l'amylase ou de la lipase sérique.

• Le sujet répond à l'un des critères cardiaques suivants :

  1. Antécédents de torsade de pointes, de tachycardie ou de fibrillation ventriculaire, de bradycardie sinusale pathologique (< 50 bpm), de bloc cardiaque (à l'exclusion du bloc du premier degré, étant uniquement un allongement de l'intervalle PR), de syndrome congénital du QT long ou d'un nouveau sus-décalage ou d'un nouveau sous-décalage du segment ST ou d'un nouveau Q vague sur ECG. Les sujets ayant des antécédents d'arythmies auriculaires doivent être discutés avec le moniteur médical
  2. Antécédents familiaux de syndrome du QT long congénital ou de mort cardiaque subite inexpliquée
  3. Antécédents de syndrome du QT prolongé congénital, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association
  4. Antécédents d'arythmie cardiaque, d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde
  5. A un stimulateur cardiaque
• Le sujet a un audiogramme de base anormal.
• Le sujet prend ou a pris un médicament connu pour inhiber l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP) ou tout médicament qui est un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le jour 1 du médicament à l'étude.
• Le sujet prend ou a pris des médicaments associés aux torsades de pointes ou connus pour prolonger l'intervalle QTc, y compris des médicaments anti-arythmiques dans les 2 semaines précédant le jour 1 du médicament à l'étude.
• Le sujet reçoit une anticoagulation systémique.
• Le sujet a une maladie intercurrente non contrôlée qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
• Le sujet a une infection non contrôlée.
• Le sujet est connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine ou à l'hépatite B ou C.
• Le sujet est connu pour être immunodéprimé.
• Le sujet a des conditions médicales ou chirurgicales qui interféreraient avec l'absorption gastro-intestinale de cet agent oral.
• Le sujet a déjà reçu une transplantation d'organe solide.
• Le sujet, de l'avis de l'investigateur, peut ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude.
• Le sujet a une allergie ou une hypersensibilité aux composants du tesevatinib ou de la formulation.
• Le sujet est aphaque.
• Le sujet est enceinte ou allaite.