Uno studio di sicurezza, farmacocinetica, dose singola ascendente di Tesevatinib in soggetti pediatrici con malattia del rene policistico autosomico recessivo (ARPKD)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi clinica di ARPKD la presenza di reni ecogenici ingranditi bilateralmente che dimostrano una scarsa differenziazione corticomidollare e almeno 1 dei seguenti:

  1. Ectasia duttale biliare alla colangiografia con risonanza magnetica o ectasia o dilatazione del dotto biliare all'ecografia
  2. Assenza di cisti renali e/o reperti di imaging caratteristici in entrambi i genitori
  3. Segni di fibrosi epatica periportale congenita come indicato dalla presenza di epatosplenomegalia e/o varici esofagee e/o ecogenicità grossolana del fegato all'ecografia
  4. Fibrosi periportale epatica alla biopsia epatica
  5. Diagnosi patologica (biopsia o autopsia) o genetica di ARPKD in un fratello deceduto o diagnosi clinica di ARPKD in un fratello affetto vivente
• I genitori del soggetto oi rappresentanti legali autorizzati hanno firmato un consenso informato scritto secondo le normative locali prima dello screening. L'assenso, ove opportuno, è stato ottenuto dal soggetto secondo gli indirizzi istituzionali.
• Il soggetto ha un punteggio Lansky Play-Performance ≥ 50. Nota: i soggetti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.

• Il soggetto presenta i seguenti valori di laboratorio:

  1. Piastrine > 120.000/mm3
  2. Emoglobina > 9 g/dL
  3. Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL
  4. Aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 × limite superiore della norma (ULN) per l'età
  5. Alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 × ULN per età
  6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 come misurato dall'equazione della malattia renale cronica nei bambini (CKiD).
  7. Livelli sierici di potassio e livelli sierici di magnesio al di sopra del limite inferiore della norma per l'età
  8. Albumina nei limiti normali per l'età
  9. Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 × ULN
• Il soggetto ha una frazione di eiezione normale all'ecocardiogramma.
• Il soggetto ha un QTcF medio corretto di ≤ 450 msec.
• Il soggetto ha una pressione arteriosa < 95° percentile per età, altezza e sesso. Il soggetto potrebbe assumere farmaci per il trattamento dell'ipertensione.
• Il soggetto ha una funzione uditiva normale per l'età.
• Se sessualmente attivo, il soggetto accetta di utilizzare 2 metodi contraccettivi accettati durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto ha avuto una precedente nefrectomia parziale o totale.
• Il soggetto ha una sindrome genetica nota che coinvolge il rene o il fegato diversa dall'ARPKD.
• Il soggetto ha avuto un'emorragia gastrointestinale clinicamente significativa durante i 6 mesi precedenti l'arruolamento.
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi terapia sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto ha una storia di pancreatite, ha fattori di rischio noti per pancreatite o aumenti basali dell'amilasi o della lipasi sierica.

• Il soggetto soddisfa uno dei seguenti criteri cardiaci:

  1. Anamnesi di torsione di punta, tachicardia ventricolare o fibrillazione, bradicardia sinusale patologica (< 50 bpm), blocco cardiaco (escluso il blocco di primo grado, essendo solo il prolungamento dell'intervallo PR), sindrome congenita del QT lungo o nuovo sopraslivellamento o depressione del segmento ST o nuovo Q onda sull'ECG. I soggetti con una storia di aritmie atriali dovrebbero essere discussi con il Medical Monitor
  2. Storia familiare di sindrome congenita del QT lungo o morte cardiaca improvvisa inspiegabile
  3. Storia di sindrome congenita del QT prolungato, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association
  4. Storia di aritmie cardiache, ictus o infarto del miocardio
  5. Ha un pacemaker cardiaco
• Il soggetto ha un audiogramma basale anomalo.
• Il soggetto sta assumendo o ha assunto qualsiasi farmaco noto per inibire l'isoenzima del citocromo P450 (CYP) 3A4 o qualsiasi farmaco che sia induttore forte o moderato del CYP3A4 entro 14 giorni prima del Giorno 1 del farmaco in studio.
• - Il soggetto sta assumendo o ha assunto farmaci associati a torsioni di punta o noti per prolungare l'intervallo QTc, inclusi farmaci antiaritmici entro 2 settimane prima del Giorno 1 del farmaco in studio.
• Il soggetto sta ricevendo anticoagulanti sistemici.
• Il soggetto ha una malattia intercorrente incontrollata che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio.
• Il soggetto ha un'infezione incontrollata.
• Il soggetto è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana o all'epatite B o C.
• Il soggetto è noto per essere immunocompromesso.
• Il soggetto presenta condizioni mediche o chirurgiche che potrebbero interferire con l'assorbimento gastrointestinale di questo agente orale.
• Il soggetto ha ricevuto un precedente trapianto di organi solidi.
• Il soggetto, a parere dello sperimentatore, potrebbe non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
• Il soggetto presenta allergia o ipersensibilità ai componenti di tesevatinib o della formulazione.
• Il soggetto è afachico.
• Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento.