Un estudio de seguridad, farmacocinética, de dosis única ascendente de tesevatinib en sujetos pediátricos con enfermedad renal poliquística autosómica recesiva (ARPKD)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico clínico de ARPKD la presencia de riñones ecogénicos agrandados bilateralmente que demuestran una pobre diferenciación corticomedular y al menos 1 de los siguientes:

  1. Ectasia del conducto biliar en la colangiografía por resonancia magnética o ectasia o dilatación del conducto biliar en la ecografía
  2. Ausencia de quistes renales y/o hallazgos de imagen característicos en ambos padres
  3. Signos de fibrosis hepática periportal congénita según lo indicado por la presencia de hepatoesplenomegalia y/o várices esofágicas y/o ecogenicidad hepática gruesa en la ecografía
  4. Fibrosis periportal hepática en biopsia hepática
  5. Diagnóstico patológico (biopsia o autopsia) o genético de ARPKD en un hermano fallecido o diagnóstico clínico de ARPKD en un hermano vivo afectado
• Los padres o representantes legales autorizados del sujeto han firmado un consentimiento informado por escrito según las normas locales antes de la selección. Se ha obtenido el asentimiento, cuando corresponde, del sujeto de acuerdo con las pautas institucionales.
• El sujeto tiene una puntuación de Lansky Play-Performance de ≥ 50. Nota: Los sujetos que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• El sujeto tiene los siguientes valores de laboratorio:

  1. Plaquetas > 120.000/mm3
  2. Hemoglobina > 9 g/dL
  3. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
  4. Aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 × límite superior normal (LSN) para la edad
  5. Alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 × LSN para la edad
  6. FGe ≥ 50 ml/min/1,73 m2 medidos por la ecuación de la enfermedad renal crónica en niños (CKiD)
  7. Niveles séricos de potasio y niveles séricos de magnesio por encima del límite inferior normal para la edad
  8. Albúmina dentro de los límites normales para la edad
  9. Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 × LSN
• El sujeto tiene una fracción de eyección normal por ecocardiograma.
• El sujeto tiene un QTcF medio corregido de ≤ 450 mseg.
• El sujeto tiene una presión arterial < percentil 95 para edad, altura y sexo. El sujeto puede estar tomando medicación para el tratamiento de la hipertensión.
• El sujeto tiene una función auditiva normal para su edad.
• Si es sexualmente activo, el sujeto acepta usar 2 métodos anticonceptivos aceptados durante el transcurso del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha tenido una nefrectomía parcial o total previa.
• El sujeto tiene cualquier síndrome genético conocido que involucre el riñón o el hígado que no sea ARPKD.
• El sujeto ha tenido hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa durante los 6 meses anteriores a la inscripción.
• El sujeto ha recibido cualquier terapia en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto tiene antecedentes de pancreatitis, factores de riesgo conocidos de pancreatitis o elevaciones basales de la amilasa o la lipasa séricas.

• El sujeto cumple cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  1. Antecedentes de torsade de pointes, taquicardia o fibrilación ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 lpm), bloqueo cardíaco (excluyendo el bloqueo de primer grado, siendo solo la prolongación del intervalo PR), síndrome de QT largo congénito o nueva elevación o depresión del segmento ST o nueva Q onda en el ECG. Los sujetos con antecedentes de arritmias auriculares deben ser discutidos con el Monitor Médico
  2. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito o muerte súbita cardíaca inexplicable
  3. Antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association
  4. Antecedentes de arritmias cardíacas, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio
  5. Tiene un marcapasos cardíaco
• El sujeto tiene un audiograma de referencia anormal.
• El sujeto está tomando o ha tomado algún medicamento que se sabe que inhibe la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) o cualquier fármaco que sea inductor fuerte o moderado de CYP3A4 en los 14 días anteriores al día 1 del fármaco del estudio.
• El sujeto está tomando o ha tomado algún fármaco asociado con torsades de pointes o que se sabe que prolonga el intervalo QTc, incluidos los medicamentos antiarrítmicos en las 2 semanas anteriores al Día 1 del fármaco del estudio.
• El sujeto está recibiendo anticoagulación sistémica.
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• El sujeto tiene una infección no controlada.
• Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana o la hepatitis B o C.
• Se sabe que el sujeto está inmunocomprometido.
• El sujeto tiene cualquier condición médica o quirúrgica que pueda interferir con la absorción gastrointestinal de este agente oral.
• El sujeto ha recibido un trasplante previo de órganos sólidos.
• El sujeto, en opinión del investigador, puede no ser capaz de cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• El sujeto tiene alergia o hipersensibilidad a los componentes del tesevatinib o de la formulación.
• El sujeto es afáquico.
• El sujeto está embarazada o amamantando.