Studie bezpečnosti, farmakokinetiky, jedné vzestupné dávky tesevatinibu u pediatrických pacientů s autozomálně recesivním polycystickým onemocněním ledvin (ARPKD)

Kritéria pro zařazení:

• Klinická diagnóza ARPKD přítomnost bilaterálně zvětšených echogenních ledvin prokazujících špatnou kortikomedulární diferenciaci a alespoň 1 z následujících:

  1. Ektázie žlučovodů na magnetické rezonanční cholangiografii nebo ektázie žlučovodů nebo dilatace na ultrazvuku
  2. Absence renálních cyst a/nebo charakteristických zobrazovacích nálezů u obou rodičů
  3. Známky vrozené periportální jaterní fibrózy indikované přítomností hepatosplenomegalie a/nebo jícnových varixů a/nebo hrubou echogenitou jater na ultrazvuku
  4. Jaterní periportální fibróza na jaterní biopsii
  5. Patologická (biopsie nebo pitva) nebo genetická diagnóza ARPKD u zemřelého sourozence nebo klinická diagnóza ARPKD u žijícího postiženého sourozence
• Rodiče subjektu nebo jeho zákonní oprávnění zástupci podepsali před screeningem písemný informovaný souhlas podle místních předpisů. Souhlas, je-li to vhodné, byl získán od subjektu podle institucionálních směrnic.
• Subjekt má skóre Lansky Play-Performance ≥ 50. Poznámka: Subjekty, které nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považovány za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Subjekt má následující laboratorní hodnoty:

  1. Krevní destičky > 120 000/mm3
  2. Hemoglobin > 9 g/dl
  3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  4. Aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 × horní hranice normy (ULN) pro věk
  5. Alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 × ULN pro věk
  6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 měřeno rovnicí chronického onemocnění ledvin u dětí (CKiD).
  7. Hladiny draslíku a hořčíku v séru nad spodní hranicí normálu pro věk
  8. Albumin v mezích normálních pro věk
  9. Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 × ULN
• Subjekt má normální ejekční frakci podle echokardiogramu.
• Subjekt má střední korigovaný QTcF ≤ 450 ms.
• Subjekt má krevní tlak < 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví. Subjekt může užívat léky na léčbu hypertenze.
• Subjekt má na věk normální sluchové funkce.
• Pokud je sexuálně aktivní, subjekt souhlasí s používáním 2 akceptovaných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt měl předchozí částečnou nebo úplnou nefrektomii.
• Subjekt má jakýkoli známý genetický syndrom zahrnující ledviny nebo játra jiný než ARPKD.
• Subjekt měl klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před zařazením.
• Subjekt dostal jakoukoli testovanou terapii během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Subjekt má v anamnéze pankreatitidu, má známé rizikové faktory pro pankreatitidu nebo základní zvýšení sérové ​​amylázy nebo lipázy.

• Subjekt splňuje kterékoli z následujících kardiálních kritérií:

  1. Anamnéza torsade de pointes, ventrikulární tachykardie nebo fibrilace, patologická sinusová bradykardie (< 50 tepů/min), srdeční blok (kromě blokády prvního stupně, jde pouze o prodloužení intervalu PR), vrozený syndrom dlouhého QT nebo nová elevace nebo deprese ST segmentu nebo nový Q vlna na EKG. Subjekty s anamnézou síňových arytmií by měly být prodiskutovány s lékařským monitorem
  2. Rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá srdeční smrt
  3. Vrozený syndrom prodlouženého QT intervalu v anamnéze, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
  4. Srdeční arytmie, mrtvice nebo infarkt myokardu v anamnéze
  5. Má kardiostimulátor
• Subjekt má abnormální základní audiogram.
• Subjekt užívá nebo bral jakoukoli medikaci, o které je známo, že inhibuje izoenzym cytochromu P450 (CYP) 3A4, nebo jakákoli léčiva, která jsou silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4 během 14 dnů před 1. dnem studovaného léčiva.
• Subjekt užívá nebo bral jakékoli léky spojené s torsades de pointes nebo o kterých je známo, že prodlužují QTc interval, včetně antiarytmických léků během 2 týdnů před 1. dnem studovaného léku.
• Subjekt dostává systémovou antikoagulaci.
• Subjekt má nekontrolované interkurentní onemocnění, které by omezovalo dodržování studijních požadavků.
• Subjekt má nekontrolovanou infekci.
• Je známo, že subjekt je pozitivní na virus lidské imunodeficience nebo hepatitidu B nebo C.
• Je známo, že subjekt je imunokompromitovaný.
• Subjekt má jakékoli lékařské nebo chirurgické stavy, které by interferovaly s gastrointestinální absorpcí tohoto perorálního činidla.
• Subjekt podstoupil předchozí transplantaci pevného orgánu.
• Subjekt podle názoru zkoušejícího nemusí být schopen splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.
• Subjekt má alergii nebo přecitlivělost na složky buď tesevatinibu nebo formulace.
• Předmět je afakický.
• Subjekt je těhotný nebo kojí.