Eine Studie zur Sicherheit, Pharmakokinetik und ansteigender Einzeldosis von Tesevatinib bei pädiatrischen Patienten mit autosomal-rezessiver polyzystischer Nierenerkrankung (ARPKD)

Einschlusskriterien:

• Klinische Diagnose von ARPKD das Vorhandensein von bilateral vergrößerten echogenen Nieren, die eine schlechte kortikomedulläre Differenzierung und mindestens 1 der folgenden zeigen:

  1. Gallengangektasie in der Magnetresonanz-Cholangiographie oder Gallengangektasie oder Dilatation im Ultraschall
  2. Fehlen von Nierenzysten und/oder charakteristischen bildgebenden Befunden bei beiden Elternteilen
  3. Anzeichen einer angeborenen periportalen Leberfibrose, wie durch das Vorhandensein von Hepatosplenomegalie und/oder Ösophagusvarizen und/oder grobe Echogenität der Leber im Ultraschall angezeigt
  4. Hepatische periportale Fibrose bei Leberbiopsie
  5. Pathologische (Biopsie oder Autopsie) oder genetische Diagnose von ARPKD bei einem verstorbenen Geschwister oder eine klinische Diagnose von ARPKD bei einem lebenden betroffenen Geschwister
• Die Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter des Probanden haben vor dem Screening eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den örtlichen Vorschriften unterzeichnet. Gegebenenfalls wurde die Zustimmung des Subjekts gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.
• Das Subjekt hat einen Lansky Play-Performance Score von ≥ 50. Hinweis: Probanden, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungspunktzahl als gehfähig betrachtet.

• Der Proband hat folgende Laborwerte:

  1. Blutplättchen > 120.000/mm3
  2. Hämoglobin > 9 g/dl
  3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  4. Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
  5. Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 × ULN für das Alter
  6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2, gemessen anhand der Gleichung für chronische Nierenerkrankungen bei Kindern (CKiD).
  7. Serum-Kaliumspiegel und Serum-Magnesiumspiegel über der unteren Altersgrenze
  8. Albumin innerhalb normaler Altersgrenzen
  9. Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 × ULN
• Das Subjekt hat laut Echokardiogramm eine normale Ejektionsfraktion.
• Der Proband hat ein mittleres korrigiertes QTcF von ≤ 450 ms.
• Das Subjekt hat einen Blutdruck < 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht. Das Subjekt kann Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck einnehmen.
• Das Subjekt hat für sein Alter eine normale Hörfunktion.
• Wenn sexuell aktiv, erklärt sich der Proband damit einverstanden, 2 anerkannte Verhütungsmethoden während des Studienverlaufs und für 3 Monate nach seiner letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt hatte eine vorherige partielle oder totale Nephrektomie.
• Das Subjekt hat irgendein bekanntes genetisches Syndrom, das die Niere oder Leber außer ARPKD betrifft.
• Das Subjekt hatte in den 6 Monaten vor der Aufnahme klinisch signifikante gastrointestinale Blutungen.
• Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Prüftherapie erhalten.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Pankreatitis, hat bekannte Risikofaktoren für eine Pankreatitis oder erhöhte Ausgangswerte der Serumamylase oder -lipase.

• Das Subjekt erfüllt eines der folgenden kardialen Kriterien:

  1. Vorgeschichte von Torsade de Pointes, ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern, pathologischer Sinusbradykardie (< 50 bpm), Herzblock (ausgenommen Block ersten Grades, da es sich nur um eine Verlängerung des PR-Intervalls handelt), angeborenes langes QT-Syndrom oder neue ST-Strecken-Hebung oder -Senkung oder neues Q Welle im EKG. Patienten mit atrialen Arrhythmien in der Vorgeschichte sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden
  2. Familienanamnese mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder unerklärlichem plötzlichen Herztod
  3. Geschichte des angeborenen verlängerten QT-Syndroms, dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association
  4. Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt
  5. Hat einen Herzschrittmacher
• Das Subjekt hat ein anormales Ausgangsaudiogramm.
• Der Proband nimmt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 des Studienmedikaments Medikamente ein, von denen bekannt ist, dass sie das Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Isozym hemmen, oder Medikamente, die starke oder mäßige CYP3A4-Induktoren sind.
• Der Proband nimmt innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 des Studienmedikaments Medikamente ein oder hat Medikamente eingenommen, die mit Torsades de Pointes in Verbindung stehen oder bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika.
• Das Subjekt erhält eine systemische Antikoagulation.
• Der Proband hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Das Subjekt hat eine unkontrollierte Infektion.
• Das Subjekt ist bekanntermaßen positiv für das Humane Immunschwächevirus oder Hepatitis B oder C.
• Das Subjekt ist bekanntermaßen immungeschwächt.
• Das Subjekt hat irgendwelche medizinischen oder chirurgischen Zustände, die die gastrointestinale Absorption dieses oralen Mittels stören würden.
• Das Subjekt hat zuvor eine solide Organtransplantation erhalten.
• Der Proband ist nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
• Das Subjekt hat eine Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von Tesevatinib oder der Formulierung.
• Das Thema ist aphakisch.
• Das Subjekt ist schwanger oder stillt.