Et sikkerheds-, farmakokinetisk, enkelt stigende dosisstudie af Tesevatinib hos pædiatriske forsøgspersoner med autosomal recessiv polycystisk nyresygdom (ARPKD)

Inklusionskriterier:

• Klinisk diagnose af ARPKD tilstedeværelsen af ​​bilateralt forstørrede ekkogene nyrer, der viser dårlig kortikomedullær differentiering og mindst 1 af følgende:

  1. Biliær ductal ektasi på magnetisk resonans kolangiografi eller galde duct ektasi eller dilatation på ultralyd
  2. Fravær af nyrecyster og/eller karakteristiske billeddiagnostiske fund hos begge forældre
  3. Tegn på medfødt periportal leverfibrose som indikeret ved tilstedeværelsen af ​​hepatosplenomegali og/eller esophageal varicer og/eller grov leverekkogenicitet på ultralyd
  4. Hepatisk periportal fibrose på leverbiopsi
  5. Patologisk (biopsi eller obduktion) eller genetisk diagnose af ARPKD hos en afdød søskende eller en klinisk diagnose af ARPKD hos en levende ramt søskende
• Forsøgspersonens forældre eller juridiske autoriserede repræsentanter har underskrevet et skriftligt informeret samtykke i henhold til lokale regler forud for screeningen. Samtykke, når det er relevant, er indhentet fra forsøgspersonen i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Emnet har en Lansky Play-Performance-score på ≥ 50. Bemærk: Forsøgspersoner, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

• Emnet har følgende laboratorieværdier:

  1. Blodplader > 120.000/mm3
  2. Hæmoglobin > 9 g/dL
  3. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
  4. Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × øvre normalgrænse (ULN) for alder
  5. Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 × ULN for alder
  6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 målt ved Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) ligning
  7. Serumkaliumniveauer og serummagnesiumniveauer over den nedre grænse for normal alder
  8. Albumin inden for normale aldersgrænser
  9. Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN
• Personen har en normal ejektionsfraktion ved ekkokardiogram.
• Forsøgspersonen har en gennemsnitlig korrigeret QTcF på ≤ 450 msek.
• Forsøgspersonen har et blodtryk < 95. percentil for alder, højde og køn. Forsøgspersonen kan være på medicin til behandling af hypertension.
• Forsøgspersonen har normal auditiv funktion for alder.
• Hvis den er seksuelt aktiv, accepterer forsøgspersonen at bruge 2 accepterede præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og i 3 måneder efter deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har tidligere haft en delvis eller total nefrektomi.
• Individet har et hvilket som helst kendt genetisk syndrom, der involverer nyren eller leveren, bortset fra ARPKD.
• Forsøgspersonen har haft klinisk signifikant gastrointestinal blødning i løbet af de 6 måneder forud for indskrivningen.
• Forsøgspersonen har modtaget enhver undersøgelsesterapi inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Forsøgspersonen har en historie med pancreatitis, har kendte risikofaktorer for pancreatitis eller baseline-stigninger i serumamylase eller lipase.

• Forsøgspersonen opfylder et af følgende hjertekriterier:

  1. Anamnese med torsade de pointes, ventrikulær takykardi eller fibrillation, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokering (eksklusive førstegradsblokering, som kun er PR-intervalforlængelse), medfødt langt QT-syndrom eller ny ST-segmentforhøjelse eller depression eller ny Q bølge på EKG. Personer med en anamnese med atrielle arytmier bør diskuteres med den medicinske monitor
  2. Familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig hjertedød
  3. Anamnese med medfødt forlænget QT-syndrom, New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
  4. Anamnese med hjertearytmier, slagtilfælde eller myokardieinfarkt
  5. Har en pacemaker
• Personen har et unormalt baseline-audiogram.
• Forsøgspersonen tager eller har taget medicin, der vides at hæmme cytochrom P450 (CYP) 3A4-isozymet eller andre lægemidler, der er stærke eller moderate CYP3A4-inducere inden for 14 dage før dag 1 af studielægemidlet.
• Forsøgspersonen tager eller har taget medicin, der er forbundet med torsades de pointes eller vides at forlænge QTc-intervallet, inklusive antiarytmiske medicin inden for 2 uger før dag 1 af studielægemidlet.
• Forsøgspersonen får systemisk antikoagulering.
• Forsøgspersonen har en ukontrolleret interkurrent sygdom, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Personen har en ukontrolleret infektion.
• Individet er kendt for at være positivt for den humane immundefektvirus eller hepatitis B eller C.
• Individet er kendt for at være immunkompromitteret.
• Individet har en hvilken som helst medicinsk eller kirurgisk tilstand, der ville forstyrre gastrointestinal absorption af dette orale middel.
• Forsøgspersonen har tidligere modtaget solid organtransplantation.
• Forsøgspersonen er efter investigatorens opfattelse muligvis ikke i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.
• Individet har en allergi eller overfølsomhed over for komponenter af enten tesevatinib eller formuleringen.
• Emnet er afakisk.
• Forsøgspersonen er gravid eller ammer.