En sikkerhet, farmakokinetisk, enkelt stigende dosestudie av tesevatinib hos pediatriske personer med autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD)

Inklusjonskriterier:

• Klinisk diagnose av ARPKD tilstedeværelse av bilateralt forstørrede ekkogene nyrer som viser dårlig kortikomedullær differensiering og minst 1 av følgende:

  1. Biliær ductal ektasi på magnetisk resonans kolangiografi eller biliær duct ektasi eller dilatasjon på ultralyd
  2. Fravær av nyrecyster og/eller karakteristiske bildediagnostiske funn hos begge foreldrene
  3. Tegn på medfødt periportal leverfibrose som indikert ved tilstedeværelse av hepatosplenomegali og/eller esophageal varicer og/eller grov leverekkogenisitet på ultralyd
  4. Hepatisk periportal fibrose på leverbiopsi
  5. Patologisk (biopsi eller obduksjon) eller genetisk diagnose av ARPKD hos et avdøde søsken eller en klinisk diagnose av ARPKD hos et levende berørt søsken
• Forsøkspersonens foreldre eller juridiske autoriserte representanter har signert et skriftlig informert samtykke i henhold til lokale forskrifter før screening. Samtykke, når det er hensiktsmessig, er innhentet fra faget i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Emnet har en Lansky Play-Performance-score på ≥ 50. Merk: Forsøkspersoner som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

• Emnet har følgende laboratorieverdier:

  1. Blodplater > 120 000/mm3
  2. Hemoglobin > 9 g/dL
  3. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
  4. Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × øvre normalgrense (ULN) for alder
  5. Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 × ULN for alder
  6. eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 målt ved Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) ligning
  7. Serumkaliumnivåer og serummagnesiumnivåer over den nedre normalgrensen for alder
  8. Albumin innenfor normale aldersgrenser
  9. Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN
• Personen har en normal ejeksjonsfraksjon ved ekkokardiogram.
• Personen har en gjennomsnittlig korrigert QTcF på ≤ 450 msek.
• Personen har et blodtrykk < 95. persentil for alder, høyde og kjønn. Personen kan være på medisin for behandling av hypertensjon.
• Personen har normal auditiv funksjon for alder.
• Hvis den er seksuelt aktiv, samtykker forsøkspersonen til å bruke 2 aksepterte prevensjonsmetoder i løpet av studien og i 3 måneder etter siste dose med studiemedisin.

Ekskluderingskriterier:

• Personen har tidligere hatt en delvis eller total nefrektomi.
• Personen har et hvilket som helst kjent genetisk syndrom som involverer nyre eller lever annet enn ARPKD.
• Pasienten har hatt klinisk signifikant gastrointestinal blødning i løpet av 6 måneder før registrering.
• Forsøkspersonen har mottatt enhver undersøkelsesterapi innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienten har en historie med pankreatitt, har kjente risikofaktorer for pankreatitt, eller forhøyede baseline i serumamylase eller lipase.

• Emnet oppfyller ett av følgende hjertekriterier:

  1. Anamnese med torsade de pointes, ventrikkeltakykardi eller fibrillering, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokk (unntatt førstegradsblokkering, som kun er PR-intervallforlengelse), medfødt langt QT-syndrom eller ny ST-segmentheving eller depresjon eller ny Q bølge på EKG. Personer med en historie med atriearytmier bør diskuteres med medisinsk monitor
  2. Familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig hjertedød
  3. Historie med medfødt forlenget QT-syndrom, New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt
  4. Anamnese med hjertearytmier, hjerneslag eller hjerteinfarkt
  5. Har en pacemaker
• Personen har et unormalt baseline-audiogram.
• Personen tar eller har tatt medisiner kjent for å hemme cytokrom P450 (CYP) 3A4-isozymet eller andre legemidler som er sterke eller moderate CYP3A4-induktorer innen 14 dager før dag 1 av studiemedikamentet.
• Forsøkspersonen tar eller har tatt medikamenter assosiert med torsades de pointes eller kjent for å forlenge QTc-intervallet, inkludert antiarytmiske medisiner innen 2 uker før dag 1 av studiemedisinen.
• Pasienten får systemisk antikoagulasjon.
• Faget har en ukontrollert sammenfallende sykdom som vil begrense etterlevelsen av studiekrav.
• Personen har en ukontrollert infeksjon.
• Personen er kjent for å være positiv for humant immunsviktvirus eller hepatitt B eller C.
• Personen er kjent for å være immunkompromittert.
• Personen har noen medisinske eller kirurgiske tilstander som kan forstyrre gastrointestinal absorpsjon av dette orale midlet.
• Personen har mottatt solid organtransplantasjon tidligere.
• Forsøkspersonen, etter etterforskerens oppfatning, er kanskje ikke i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.
• Personen har en allergi eller overfølsomhet overfor komponenter av enten tesevatinib eller formuleringen.
• Emnet er afakisk.
• Personen er gravid eller ammer.