Tesevatinib 在患有常染色体隐性多囊肾病 (ARPKD) 儿科受试者中的安全性、药代动力学、单剂量递增研究

纳入标准：

• ARPKD 的临床诊断是存在双侧增大的回声增强肾脏，表明皮质髓质分化差，并且至少有以下一项：

  1. 磁共振胆管造影显示胆管扩张或超声显示胆管扩张或扩张
  2. 父母双方均无肾囊肿和/或特征性影像学发现
  3. 先天性门静脉周围肝纤维化的迹象，表现为肝脾肿大和/或食管静脉曲张和/或超声显示粗糙的肝脏回声
  4. 肝活检显示肝门静脉周围纤维化
  5. 已故兄弟姐妹的 ARPKD 病理学（活检或尸检）或基因诊断，或受影响的活着的兄弟姐妹的 ARPKD 临床诊断
• 受试者的父母或法定授权代表在筛选前已根据当地法规签署了书面知情同意书。 同意，在适当的时候，已经根据机构指南获得了受试者的同意。
• 受试者的 Lansky Play-Performance 得分≥ 50。 注意：因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的受试者将被视为可以走动，以评估绩效得分。

• 受试者具有以下实验室值：

  1. 血小板 > 120,000/mm3
  2. 血红蛋白 > 9 克/分升
  3. 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL
  4. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) < 2.5 × 年龄正常上限 (ULN)
  5. 丙氨酸转氨酶 (ALT) < 2.5 × ULN 适用年龄
  6. eGFR ≥ 50 mL/min/1.73 通过儿童慢性肾脏病 (CKiD) 方程测量的 m2
  7. 血清钾水平和血清镁水平高于年龄正常下限
  8. 白蛋白在年龄正常范围内
  9. 凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 × ULN
• 受试者的超声心动图射血分数正常。
• 受试者的平均校正 QTcF ≤ 450 毫秒。
• 受试者的血压 < 年龄、身高和性别的第 95 个百分位数。 受试者可能正在服用治疗高血压的药物。
• 受试者具有正常年龄的听觉功能。
• 如果性活跃，受试者同意在研究过程中和最后一次服用研究药物后的 3 个月内使用 2 种公认的避孕方法。

排除标准：

• 受试者以前曾进行过部分或全部肾切除术。
• 除了 ARPKD 之外，受试者患有涉及肾脏或肝脏的任何已知遗传综合征。
• 受试者在入组前 6 个月内有过临床上显着的胃肠道出血。
• 受试者在研究药物首次给药前 30 天内接受过任何研究治疗。
• 受试者有胰腺炎病史，已知胰腺炎的危险因素，或血清淀粉酶或脂肪酶的基线升高。

• 受试者符合以下任何心脏标准：

  1. 尖端扭转型室速、室性心动过速或颤动、病理性窦性心动过缓（< 50 bpm）、心脏传导阻滞（不包括一级传导阻滞，仅为 PR 间期延长）、先天性长 QT 综合征或新 ST 段抬高或压低或新 Q 的病史心电图上的波。 应与医疗监察员讨论有房性心律失常病史的受试者
  2. 先天性长 QT 综合征或不明原因的心源性猝死的家族史
  3. 先天性 QT 间期延长综合征、纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭病史
  4. 心律失常、中风或心肌梗塞病史
  5. 有心脏起搏器
• 受试者的基线听力图异常。
• 在研究药物的第 1 天之前的 14 天内，受试者正在服用或已经服用任何已知可抑制细胞色素 P450 (CYP) 3A4 同工酶的药物或任何强效或中度 CYP3A4 诱导剂的药物。
• 受试者正在服用或已经服用任何与尖端扭转型室性心动过速相关或已知会延长 QTc 间期的药物，包括在研究药物第 1 天前 2 周内服用的抗心律失常药物。
• 受试者正在接受全身抗凝治疗。
• 受试者患有不受控制的并发疾病，会限制对研究要求的遵守。
• 受试者有不受控制的感染。
• 已知受试者对人类免疫缺陷病毒或乙型或丙型肝炎呈阳性。
• 已知受试者免疫功能低下。
• 受试者患有任何会干扰该口服药物的胃肠道吸收的医学或外科疾病。
• 受试者之前接受过实体器官移植。
• 研究者认为受试者可能无法遵守研究的安全监测要求。
• 受试者对 tevatinib 或制剂的成分过敏或超敏。
• 受试者是无晶状体的。
• 受试者怀孕或哺乳。