Kliininen tutkimus uudelleenohjatuista autologisista T-soluista, joissa on kimeerinen antigeenireseptori potilailla, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

I. B-solujen lymfoblastinen leukemia/lymfooma

1. 18–65-vuotiaat potilaat, joilla on B-solulymfoblastinen leukemia/lymfooma.
2. CD19-positiivinen B-solulymfoblastinen leukemia/lymfooma.

3. Potilaat, joilla on tyydyttämättömiä lääketieteellisiä tarpeita, joille ei tällä hetkellä tunneta tehokkaita hoitoja:

   A. Relapsoitunut tai refraktaarinen (r/r) akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL)

   R/r ALL -potilaat, joille hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) ei sovellu seuraavista syistä:

   1. Ikä;
   2. Liiallinen kasvaintaakka tai samanaikainen sairaus;
   3. Luovuttajaa ei ole saatavilla.

   B. CD19-positiivinen follikulaarinen lymfooma:

   1. Vähintään 2 aikaisempaa kemoterapiahoitoa (ei sisällä monoklonaalista vasta-ainehoitoa (Rituxan) yhdellä aineella);
   2. Alle 6 kuukautta viimeisen kemoterapian ja taudin etenemisen välillä (viimeisin taudin etenemisvapaa aika < 6 kuukautta);
   3. Sairauden eteneminen viimeisimmän systeemisen hoidon jälkeen (kemoterapia, MoAb jne.).

   C. Krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL)

   1. Vähintään 2 aikaisempaa kemoterapia-ohjelmaa (ei sisällä monoklonaalista vasta-ainehoitoa (Rituxan) yhdellä aineella);
   2. Alle 6 kuukautta viimeisen kemoterapian ja taudin etenemisen välillä (viimeisin taudin etenemisvapaa aika < 6 kuukautta);
   3. Ei kelvollinen tai sopiva perinteiseen HSCT:hen.
   4. Sairauden eteneminen viimeisimmän systeemisen hoidon jälkeen (kemoterapia, MoAb jne.).

   D. Vaippasolulymfooma

   1. Vähintään 2 aikaisempaa kemoterapia-ohjelmaa (ei sisällä monoklonaalista vasta-ainehoitoa (Rituxan) yhdellä aineella);
   2. Sairauden eteneminen viimeisimmän systeemisen hoidon jälkeen (kemoterapia, MoAb jne.)；
   3. Relapsi aiemman autologisen SCT:n jälkeen.

   E. B-solujen prolymfosyyttinen leukemia (PLL)

   Relapsoitunut tai jäännössairaus vähintään yhden aikaisemman hoidon jälkeen, eikä se ole kelvollinen HSCT:hen.

   F. CD19-positiivinen diffuusi suuri B-solulymfooma

   1. Vähintään 2 aikaisempaa kemoterapiahoitoa (ei sisällä monoklonaalista vasta-ainehoitoa (Rituxan) yhdellä aineella);
   2. Vaiheen III-IV sairaus.
   3. Alle 6 kuukautta viimeisen kemoterapian ja taudin etenemisen välillä (viimeisin taudin etenemisvapaa aika < 6 kuukautta);
   4. Sairauden eteneminen viimeisimmän hoidon jälkeen (kemoterapia, MoAb jne.).
4. Odotettu eloonjäämisaika > 12 viikkoa.
5. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (≥ 10 mm) potilailla, joilla on lymfooma.
6. ECOG-pisteet 0-1 tai KPS-pisteet > 70.
7. Riittävä laskimopääsy afereesiin tai laskimonäytteenottoon, eikä muita leukafereesin vasta-aiheita.
8. WBC ≥ 2,5 × 10^9/l; PLT ≥ 60 × 10^9/L (potilaille, joilla on lymfooma); Hb ≥ 9,0 g/dl; LY ≥ 0,47 × 10^9/l; LY % ≥ 15 %.
9. Seerumin Alb ≥ 30 g/l.
10. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ULN.
11. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN.
12. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN. Yllä olevat laboratoriotulokset eivät saa sisältää jatkuvasta tukihoidosta saatuja tuloksia.

II. Myelooma

1. 18–75-vuotiaat potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktorinen multippeli myelooma.
2. Luuydinnäyte vahvistetaan BCMA-positiiviseksi virtaussytometrialla tai patologisella tutkimuksella.

3. Potilaat, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka täyttävät seuraavat kuvaukset:

   1. Parantava teho on vähäinen tai sairaus on edennyt 2 tavanomaisen hoitojakson jälkeen;
   2. Sairaus uusiutui kemoterapian tai HSCT:n jälkeen. Parantava teho on vähäinen tai sairaus on edennyt 2 alkuperäisen hoitojakson jälkeen;
   3. Yli 30 päivää viimeisen hoidon ja taudin etenemisen välillä;
   4. HSCT:lle ei ole tällä hetkellä viitteitä;
   5. Sairauden eteneminen määritellään "Kiinan multippelin myelooman diagnosointia ja hoitoa koskevien ohjeiden (versio 2015)" mukaisesti. Yhden tai useamman seuraavista ehdoista tulee täyttyä:

   i. Seerumin M-proteiinin määrä lisääntyy ≥ 25 % (absoluuttisen nousun tulisi olla ≥ 5 g/l). Jos seerumin M-proteiini on ≥ 50 g/l lähtötilanteessa, seerumin M-proteiinin nousu voi olla ≥ 10 g/l; ii. Virtsan M-proteiini lisääntyy ≥ 25 % (absoluuttisen lisäyksen tulisi olla ≥ 200 mg/24 h); iii. Jos seerumin ja virtsan M-proteiinia ei voida havaita, vaaditaan ≥ 25 %:n lisäys asiaan liittyvien ja asiaankuulumattomien FLC-tasojen välillä (absoluuttisen nousun tulee olla ≥ 100 mg/l); iv. Luuytimen plasmasolujen prosenttiosuus kasvaa ≥ 25 % (absoluuttisen kasvun tulisi olla ≥ 10 %); v. Olemassa olevien luuvaurioiden tai pehmytkudosplasmasytoomien koko kasvanut ≥ 25 % tai uusien lyyttisten luuvaurioiden tai usein kudosten plasmasytoomien kehittyminen; vi. Hyperkalsemian kehittyminen, jonka voidaan katsoa johtuvan plasmasolujen lisääntymishäiriöstä (korjattu kalsium on > 2,8 mmol/l tai 11,5 mg/dl).

4. Odotettu eloonjäämisaika > 12 viikkoa.

5. Sairaus on mitattavissa, ja vähintään yhden seuraavista ehdoista tulee täyttyä:

   1. Seerumin M-proteiini on ≥ 10 g/l;
   2. 24 tunnin virtsan M-proteiini on ≥ 200 mg;
   3. Seerumin FLC on ≥ 5 mg/dl;
   4. Plasmasytoomat, jotka voidaan mitata tai arvioida kuvantamisella;
   5. Luuytimen plasmasolujen osuus on ≥ 20 %.
6. ECOG-pisteet 0–1 tai CCI-pisteet ≤ 2.
7. Riittävä laskimopääsy afereesiin ja laskimoverinäytteenottoon, eikä muita leukafereesin vasta-aiheita.
8. WBC ≥ 1,5 × 10^9/l; PLT ≥ 45 × 10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl.
9. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ULN.
10. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN. Yllä olevat laboratoriotulokset eivät saa sisältää jatkuvasta tukihoidosta saatuja tuloksia.

III. Maksasolukarsinooma (HCC)

1. 18–70-vuotiaat potilaat, joilla on refraktorinen hepatosellulaarinen syöpä.
2. Potilaat, joilla on HCC, jota ei voida hävittää resektiolla ja jotka ovat saaneet ablaatiota tai resektiota viimeisten 4–12 viikon aikana.
3. IHC-testi vahvisti GPC3-positiiviseksi HCC:ksi.
4. Odotettu eloonjäämisaika > 12 viikkoa.
5. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (≥ 10 mm).
6. Maksakirroosi: Child-Pugh-luokka A tai Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7.
7. ECOG-pisteet 0–1 tai KPS-pisteet > 70.
8. Riittävä laskimopääsy afereesiin ja laskimoverinäytteenottoon, eikä muita leukafereesin vasta-aiheita.

9. Hematologia:

   WBC ≥ 2,5 × 10^9/l; PLT ≥ 60 × 10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl; MID ≥ 1,0 × 10^9/l; LY ≥ 0,4×10^9/l.

10. Veren kemia:

    Seerumi Alb ≥ 30 g/l; Seerumin lipaasi ja seerumin amylaasi < 1,5 ULN; Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ULN; ALT ≤ 5 ULN; AST ≤ 5 ULN; Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 2,5 ULN.

11. Koagulaatiotesti:

    Protrombiiniaika on enintään 4 sekuntia pidempi kuin normaaliarvo.

12. Pystyy ymmärtämään ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen. Kaikkien testitulosten tulee olla normaalien rajojen sisällä, eivätkä potilaat saa jatkuvaa tukihoitoa.

IV. Haimasyöpä ja esophagogastric Junctionin adenokarsinooma

1. 18–70-vuotiaat potilaat, joilla on patologisesti todettu pitkälle edennyt haimasyöpä ja ruokatorven mahalaukun liitoksen adenokarsinooma.
2. IHC-testi vahvistettiin Claudiniksi18.2 positiivinen.
3. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt haimasyöpä ja esophagogastrisen liitoksen adenokarsinooma, joita ei voida hävittää resektiolla.
4. Odotettu eloonjääminen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen > 12 viikkoa.
5. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (≥ 10 mm) käytettävissä kuvantamisarviointia varten.
6. ECOG tekee 0-1.
7. Riittävä laskimopääsy afereesiin ja laskimoverinäytteenottoon, eikä muita leukafereesin vasta-aiheita.
8. WBC ≥ 2,5 × 10^9/l; PLT ≥ 100 × 10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl; MID ≥ 1,5 × 10^9/l; LY ≥ 0,47 × 10^9/l; LY % ≥ 15 %.
9. Seerumin Alb ≥ 30 g/l.
10. Seerumin lipaasi ja seerumin amylaasi < 1,5 ULN.
11. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ULN.
12. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN; Jos luu- tai maksametastaasi kehittyy ja alkalinen fosfataasi on > 2,5 ULN, ALAT- ja ASAT-arvon tulisi olla < 1,5 ULN.
13. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN.
14. PT: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Kaikkien testitulosten tulee olla normaalirajoillaan, eivätkä potilaat saa jatkuvaa tukihoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, joilla on jokin seuraavista tiloista, eivät ole oikeutettuja tähän tutkimukseen.

1. Kohdelymfosyyttien transduktio < 10 %, laajeneminen vasteena αCD3/CD28-kostimulaatiolle < 5-kertainen.
2. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
3. HIV-positiivinen tai HCV-positiivinen
4. Hallitsematon aktiivinen infektio, mukaan lukien aktiivinen tuberkuloosi ja HBV-DNA-kopiot ≥ 1 × 10^3 kopiota/ml.
5. Systeemisten steroidien samanaikainen käyttö. Inhaloitavien steroidien viimeaikainen tai nykyinen käyttö ei ole poissulkevaa.
6. Allerginen immunoterapialle ja vastaaville lääkkeille.
7. Potilaat, joilla on hoitoa vaativa sydänsairaus tai huonosti hallinnassa oleva verenpaine.
8. Hyponatremia: seerumin natriumpitoisuus < 125 mmol/l.
9. Lähtötason seerumin kalium < 3,5 mmol/L (kaliumlisän ottaminen ennen tutkimukseen osallistumista kaliumtason nostamiseksi on hyväksyttävää).
10. Aikaisempi hoito kemoradioterapialla, immunoterapialla ja kasvaimeen kohdistuvalla lääkkeellä suoritettu 2 viikkoa ennen osallistumista tähän tutkimukseen tai veren keräämiseen.
11. Potilaat ovat ottaneet immunosuppressorin graft-versus-host -taudin (GVHD) varalta 4 viikon sisällä ennen tähän tutkimukseen osallistumista tai verenottoa, tai potilaalla on diagnosoitu akuutti tai krooninen GVHD.
12. Muut vakavat sairaudet, jotka voivat estää potilaita osallistumasta tähän tutkimukseen (esim. diabetes, vakava sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti tai epävakaat rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris viimeisten 6 kuukauden aikana, mahahaava, aktiivinen autoimmuunisairaus jne.).