Badanie kliniczne przekierowanych autologicznych komórek T z chimerycznym receptorem antygenu u pacjentów z nowotworami złośliwymi

Kryteria przyjęcia:

I. B-komórkowa białaczka limfoblastyczna/chłoniak

1. Pacjenci w wieku od 18 do 65 lat z białaczką/chłoniakiem limfoblastycznym B-komórkowym.
2. CD19-dodatni białaczka limfoblastyczna/chłoniak z limfocytów B.

3. Pacjenci z niezaspokojonymi potrzebami medycznymi, dla których obecnie nie są znane skuteczne terapie:

   A. Nawracająca lub oporna na leczenie (r/r) ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)

   Pacjenci z r/r ALL, u których przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) nie jest odpowiedni z następujących powodów:

   1. Wiek;
   2. Nadmierne obciążenie guzem lub współistniejąca choroba;
   3. Brak dawcy.

   B. CD19-dodatni chłoniak grudkowy:

   1. Co najmniej 2 wcześniejsze schematy chemioterapii (z wyłączeniem monoklonalnego przeciwciała monoklonalnego (Rituxan);
   2. Mniej niż 6 miesięcy między ostatnią chemioterapią a progresją choroby (ostatnia przerwa bez progresji < 6 miesięcy);
   3. Progresja choroby po ostatniej terapii systemowej (chemioterapia, MoAb itp.).

   C. Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)

   1. Co najmniej 2 wcześniejsze schematy chemioterapii (z wyłączeniem monoklonalnego przeciwciała monoklonalnego (Rituxan));
   2. Mniej niż 6 miesięcy między ostatnią chemioterapią a progresją choroby (ostatnia przerwa bez progresji < 6 miesięcy);
   3. Nie kwalifikuje się lub nie nadaje się do konwencjonalnego HSCT.
   4. Progresja choroby po ostatniej terapii systemowej (chemioterapia, MoAb itp.).

   D. Chłoniak z komórek płaszcza

   1. Co najmniej 2 wcześniejsze schematy chemioterapii (z wyłączeniem monoklonalnego przeciwciała monoklonalnego (Rituxan));
   2. Progresja choroby po ostatniej terapii systemowej (chemioterapia, MoAb itp.);
   3. Nawrót po wcześniejszym autologicznym SCT.

   E. B-komórkowa białaczka prolimfocytowa (PLL)

   Choroba nawracająca lub resztkowa po co najmniej 1 wcześniejszej terapii i niekwalifikująca się do HSCT.

   F. CD19-dodatni rozlany chłoniak z dużych komórek B

   1. Co najmniej 2 wcześniejsze schematy chemioterapii (z wyłączeniem monoklonalnego przeciwciała monoklonalnego (Rituxan);
   2. Choroba w stadium III-IV.
   3. Mniej niż 6 miesięcy między ostatnią chemioterapią a progresją choroby (ostatnia przerwa bez progresji < 6 miesięcy);
   4. Postęp choroby po ostatniej terapii (chemioterapia, MoAb itp.).
4. Oczekiwane przeżycie > 12 tygodni.
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (≥ 10 mm) u pacjentów z chłoniakiem.
6. Wynik ECOG 0-1 lub wynik KPS > 70.
7. Odpowiedni dostęp żylny do aferezy lub pobrania próbki żylnej i brak innych przeciwwskazań do leukaferezy.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/l; PLT ≥ 60×10^9/L (dla chorych na chłoniaka); Hb ≥ 9,0 g/dl; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Alb surowicy ≥ 30 g/l.
10. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 GGN.
11. AlAT ≤ 2,5 GGN; AspAT ≤ 2,5 GGN.
12. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 GGN. Powyższe wyniki laboratoryjne nie powinny obejmować wyników uzyskanych z ciągłego leczenia podtrzymującego, które jest w toku.

II. szpiczak

1. Pacjenci w wieku od 18 do 75 lat z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.
2. Próbka szpiku kostnego jest potwierdzona jako BCMA-dodatnia za pomocą cytometrii przepływowej lub badania histopatologicznego.

3. Pacjenci z nawracającymi lub opornymi na leczenie nowotworami, którzy spełniają następujące kryteria:

   1. Skuteczność lecznicza jest niewielka lub choroba postępuje po 2 kursach standardowego schematu leczenia;
   2. Nawrót choroby po chemioterapii lub HSCT. Skuteczność lecznicza jest niewielka lub choroba postępuje po 2 cyklach pierwotnego schematu leczenia;
   3. Więcej niż 30 dni między ostatnim leczeniem a progresją choroby;
   4. Obecnie nie ma wskazań do HSCT;
   5. Postęp choroby definiuje się zgodnie z „Chińskimi wytycznymi dotyczącymi diagnostyki i leczenia szpiczaka mnogiego (wersja 2015)”. Powinien być spełniony jeden lub więcej z poniższych warunków:

   I. Stężenie białka M w surowicy wzrasta o ≥ 25% (bezwzględny wzrost powinien wynosić ≥ 5 g/l). Jeśli stężenie białka M w surowicy wynosi ≥ 50 g/l na początku badania, wzrost stężenia białka M w surowicy może wynosić ≥ 10 g/l; II. Zwiększenie stężenia białka M w moczu o ≥ 25% (bezwzględny wzrost powinien wynosić ≥ 200 mg/24 h); iii. Jeśli białko M w surowicy i moczu nie jest wykrywalne, wymagane jest zwiększenie o ≥ 25% różnicy między poziomem FLC zaangażowanym i niezwiązanym (bezwzględny wzrost powinien wynosić ≥ 100 mg/l); iv. Odsetek komórek plazmatycznych szpiku kostnego wzrasta o ≥ 25% (bezwzględny wzrost powinien wynosić ≥ 10%); v. Zwiększenie rozmiarów istniejących zmian kostnych lub plazmocytom tkanek miękkich o ≥ 25% lub rozwój nowych zmian litycznych kości lub plazmocytom tkanek miękkich; wi. Rozwój hiperkalcemii, którą można przypisać zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych (skorygowane stężenie wapnia > 2,8 mmol/l lub 11,5 mg/dl).

4. Oczekiwane przeżycie > 12 tygodni.

5. Choroba jest mierzalna i musi być spełniony co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Białko M w surowicy wynosi ≥ 10 g/l;
   2. 24-godzinne stężenie białka M w moczu wynosi ≥ 200 mg;
   3. FLC w surowicy wynosi ≥ 5 mg/dl;
   4. Plazmocytomy, które można zmierzyć lub ocenić za pomocą obrazowania;
   5. Odsetek komórek plazmatycznych szpiku kostnego wynosi ≥ 20%.
6. Wyniki ECOG 0 - 1 lub wyniki CCI ≤ 2.
7. Odpowiedni dostęp żylny do aferezy i pobrania krwi żylnej oraz brak innych przeciwwskazań do leukaferezy.
8. WBC ≥ 1,5×10^9/l; PLT ≥ 45×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl.
9. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 GGN.
10. AlAT ≤ 2,5 GGN; AspAT ≤ 2,5 GGN. Powyższe wyniki laboratoryjne nie powinny obejmować wyników uzyskanych z ciągłego leczenia podtrzymującego, które jest w toku.

III. Rak wątrobowokomórkowy (HCC)

1. Pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z opornym na leczenie rakiem wątrobowokomórkowym.
2. Pacjenci z HCC, którego nie można usunąć przez resekcję, którzy przeszli ablację lub resekcję w ciągu ostatnich 4 do 12 tygodni.
3. Testy IHC potwierdziły obecność HCC GPC3-dodatniego.
4. Oczekiwane przeżycie > 12 tygodni.
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (≥ 10 mm).
6. Marskość wątroby: klasa A w skali Childa-Pugha lub klasa B w skali Childa-Pugha z wynikiem 7.
7. Wyniki ECOG 0 - 1 lub wyniki KPS > 70.
8. Odpowiedni dostęp żylny do aferezy i pobrania krwi żylnej oraz brak innych przeciwwskazań do leukaferezy.

9. Hematologia:

   WBC ≥ 2,5×10^9/l; PLT ≥ 60×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl; ŚREDNIA ≥ 1,0×10^9/L; LY ≥ 0,4×10^9/L.

10. Chemia krwi:

    Alb surowicy ≥ 30 g/l; Lipaza w surowicy i amylaza w surowicy < 1,5 GGN; kreatynina w surowicy ≤ 1,5 GGN; AlAT ≤ 5 GGN; AspAT ≤ 5 GGN; Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2,5 GGN.

11. Test krzepnięcia:

    Czas protrombinowy jest co najwyżej o 4 sekundy dłuższy od normy.

12. Potrafi zrozumieć i podpisać świadomą zgodę. Wszystkie wyniki badań powinny mieścić się w prawidłowym zakresie, a pacjenci nie otrzymują ciągłego leczenia podtrzymującego.

IV. Rak trzustki i gruczolakorak połączenia przełykowo-żołądkowego

1. Pacjenci w wieku 18-70 lat z patologicznie potwierdzonym zaawansowanym rakiem trzustki i gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego.
2. Testy IHC potwierdzone jako Claudin18.2 pozytywny.
3. Pacjenci z zaawansowanym rakiem trzustki i gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, których nie można usunąć przez resekcję.
4. Oczekiwane przeżycie po pierwszej dawce badanego leku > 12 tygodni.
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (≥ 10 mm) dostępna do oceny obrazowej.
6. Wyniki ECOG 0 - 1.
7. Odpowiedni dostęp żylny do aferezy i pobrania krwi żylnej oraz brak innych przeciwwskazań do leukaferezy.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/l; PLT ≥ 100×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl; ŚREDNIA ≥ 1,5×10^9/L; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Alb surowicy ≥ 30 g/l.
10. Lipaza w surowicy i amylaza w surowicy < 1,5 GGN.
11. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 GGN.
12. AlAT ≤ 2,5 GGN; AspAT ≤ 2,5 GGN; Jeśli rozwijają się przerzuty do kości lub wątroby, a aktywność fosfatazy alkalicznej > 2,5 GGN, to ALT i AST powinny być < 1,5 GGN.
13. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 GGN.
14. PT: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Wszystkie wyniki badań powinny mieścić się w prawidłowym zakresie, a pacjenci nie otrzymują ciągłego leczenia wspomagającego.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń nie kwalifikują się do tego badania.

1. Transdukcja docelowych limfocytów < 10%, ekspansja w odpowiedzi na kostymulację αCD3/CD28 < 5-krotna.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. HIV pozytywny lub HCV pozytywny
4. Niekontrolowane aktywne zakażenie, w tym aktywna gruźlica i kopie DNA HBV ≥ 1×10^3 kopii/ml.
5. Jednoczesne stosowanie steroidów ogólnoustrojowych. Niedawne lub obecne stosowanie sterydów wziewnych nie wyklucza.
6. Alergia na immunoterapie i leki pokrewne.
7. Pacjenci z chorobami serca wymagającymi leczenia lub ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.
8. Hiponatremia: stężenie sodu w surowicy < 125 mmol/l.
9. Wyjściowe stężenie potasu w surowicy < 3,5 mmol/l (dopuszczalne jest przyjmowanie suplementów potasu przed udziałem w badaniu w celu podniesienia poziomu potasu).
10. Wcześniejsze leczenie chemioradioterapią, immunoterapią i lekiem nakierowanym na nowotwór przeprowadzone 2 tygodnie przed udziałem w tym badaniu lub pobraniem krwi.
11. Pacjenci podjęli leczenie immunosupresyjne z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w ciągu 4 tygodni przed udziałem w tym badaniu lub pobraniem krwi lub u pacjenta zdiagnozowano ostrą lub przewlekłą GVHD.
12. Inna ciężka choroba, która może uniemożliwić pacjentom udział w tym badaniu (np. cukrzyca, ciężka dysfunkcja serca, zawał mięśnia sercowego lub niestabilna arytmia lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy, wrzód żołądka, czynna choroba autoimmunologiczna itp.).