Klinische studie van omgeleide autologe T-cellen met een chimere antigeenreceptor bij patiënten met kwaadaardige tumoren

Inclusiecriteria:

I. B-cel lymfoblastische leukemie/lymfoom

1. Patiënten tussen 18 ~ 65 jaar met B-cel lymfoblastische leukemie/lymfoom.
2. CD19-positieve B-cel lymfoblastische leukemie/lymfoom.

3. Patiënten met onvervulde medische behoeften waarvoor op dit moment geen effectieve therapieën bekend zijn:

   A. Recidiverende of refractaire (r/r) acute lymfoblastische leukemie (ALL)

   Patiënten met r/r ALL voor wie hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) om de volgende redenen niet geschikt is:

   1. Leeftijd;
   2. Overmatige tumorbelasting of bijkomende ziekte;
   3. Geen donor beschikbaar.

   B. CD19-positief folliculair lymfoom:

   1. Ten minste 2 eerdere chemotherapieregimes (exclusief therapie met enkelvoudige monoklonale antilichamen (Rituxan);
   2. Minder dan 6 maanden tussen laatste chemotherapie en ziekteprogressie (meest recente progressievrije interval < 6 maanden);
   3. Ziekteprogressie na de meest recente systemische therapie (chemotherapie, MoAb, enz.).

   C. Chronische lymfatische leukemie (CLL)

   1. Ten minste 2 eerdere chemotherapieregimes (exclusief monoklonale antilichaamtherapie met enkelvoudig middel (Rituxan));
   2. Minder dan 6 maanden tussen laatste chemotherapie en ziekteprogressie (meest recente progressievrije interval < 6 maanden);
   3. Niet geschikt of geschikt voor conventionele HSCT.
   4. Ziekteprogressie na de meest recente systemische therapie (chemotherapie, MoAb, enz.).

   D. Mantelcellymfoom

   1. Ten minste 2 eerdere chemotherapieregimes (exclusief monoklonale antilichaamtherapie met enkelvoudig middel (Rituxan));
   2. Ziekteprogressie na de meest recente systemische therapie (chemotherapie, MoAb, etc.);
   3. Recidiverend na eerdere autologe SCT.

   E. B-cel prolymfocytische leukemie (PLL)

   Recidiverende of resterende ziekte na ten minste 1 eerdere therapie en komt niet in aanmerking voor HSCT.

   F. CD19-positief diffuus grootcellig B-cellymfoom

   1. Ten minste 2 eerdere chemotherapieregimes (exclusief therapie met enkelvoudige monoklonale antilichamen (Rituxan);
   2. Stadium III-IV ziekte.
   3. Minder dan 6 maanden tussen laatste chemotherapie en ziekteprogressie (meest recente progressievrije interval < 6 maanden);
   4. Ziekteprogressie na de meest recente therapie (chemotherapie, MoAb, enz.).
4. Verwachte overleving > 12 weken.
5. Ten minste één meetbare laesie (≥ 10 mm) voor patiënten met lymfoom.
6. ECOG-scores 0-1, of KPS-scores > 70.
7. Adequate veneuze toegang voor aferese of veneuze bemonstering, en geen andere contra-indicaties voor leukaferese.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L (voor patiënten met lymfoom); Hb ≥ 9,0 g/dL; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Serum Alb ≥ 30 g/L.
10. Serumcreatinine ≤ 1,5 ULN.
11. ALAT ≤ 2,5 ULN; ASAT ≤ 2,5 ULN.
12. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN. De bovenstaande laboratoriumresultaten mogen niet de resultaten omvatten die zijn verkregen uit continue ondersteunende behandeling die aan de gang is.

II. Myeloom

1. Patiënten tussen 18 ~ 75 jaar met recidiverend of refractair multipel myeloom.
2. Beenmergmonster wordt bevestigd als BCMA-positief door flowcytometrie of pathologisch onderzoek.

3. Patiënten met recidiverende of refractaire maligniteiten die voldoen aan de volgende beschrijvingen:

   1. Curatieve werkzaamheid is gering of ziekte vordert na 2 kuren standaardbehandeling;
   2. Ziekte viel terug na chemotherapie of HSCT. De genezende werkzaamheid is gering of de ziekte is gevorderd na 2 kuren van het oorspronkelijke behandelingsregime;
   3. Meer dan 30 dagen tussen laatste behandeling en ziekteprogressie;
   4. Er is momenteel geen indicatie voor HSCT;
   5. Ziekteprogressie wordt gedefinieerd volgens "Chinese richtlijnen voor diagnose en behandeling van multipel myeloom (versie 2015)". Er moet aan een of meer van de volgende voorwaarden zijn voldaan:

   i. Serum M-proteïne stijgt ≥ 25% (absolute toename moet ≥ 5 g/L zijn). Als serum M-eiwit ≥ 50 g/l is bij baseline, kan de toename van serum M-eiwit ≥ 10 g/l zijn; ii. Urine M-eiwit stijgt ≥ 25% (absolute toename moet ≥ 200 mg/24 u zijn); iii. Als het M-eiwit in serum en urine niet detecteerbaar is, is een ≥ 25% toename van het verschil tussen betrokken en niet-betrokken FLC-niveaus vereist (absolute toename moet ≥ 100 mg/l zijn); iv. Het percentage beenmergplasmacellen neemt toe met ≥ 25% (de absolute toename moet ≥ 10% zijn); v. Grootte van bestaande botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel verhoogd met ≥ 25%, of ontwikkeling van nieuwe lytische botlaesies of plasmacytomen van vaak weefsel; vi. Ontwikkeling van hypercalciëmie die kan worden toegeschreven aan een proliferatiestoornis van plasmacellen (gecorrigeerd calcium is > 2,8 mmol/L of 11,5 mg/dL).

4. Verwachte overleving > 12 weken.

5. Ziekte is meetbaar en er moet aan ten minste een van de volgende voorwaarden worden voldaan:

   1. Serum M-proteïne is ≥ 10 g/L;
   2. 24-uurs urine M-eiwit is ≥ 200 mg;
   3. Serum FLC is ≥ 5 mg/dL;
   4. Plasmacytomen die kunnen worden gemeten of geëvalueerd door middel van beeldvorming;
   5. Het percentage beenmergplasmacellen is ≥ 20%.
6. ECOG-scores 0 - 1 of CCI-scores ≤ 2.
7. Adequate veneuze toegang voor aferese en veneuze bloedafname, en geen andere contra-indicaties voor leukaferese.
8. WBC ≥ 1,5×10^9/L; PLT ≥ 45×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL.
9. Serumcreatinine ≤ 1,5 ULN.
10. ALAT ≤ 2,5 ULN; ASAT ≤ 2,5 ULN. De bovenstaande laboratoriumresultaten mogen niet de resultaten omvatten die zijn verkregen uit continue ondersteunende behandeling die aan de gang is.

III. Hepatocellulair carcinoom (HCC)

1. Patiënten van 18 ~ 70 jaar met refractair hepatocellulair carcinoom.
2. Patiënten met HCC die niet door resectie kunnen worden uitgeroeid en die in de afgelopen 4 tot 12 weken ablatie of resectie hebben ondergaan.
3. IHC-test bevestigd als GPC3-positieve HCC.
4. Verwachte overleving > 12 weken.
5. Ten minste één meetbare laesie (≥ 10 mm).
6. Cirrose van de lever: Child-Pugh klasse A, of Child-Pugh klasse B scoorde op 7.
7. ECOG-scores 0 - 1 of KPS-scores > 70.
8. Adequate veneuze toegang voor aferese en veneuze bloedafname, en geen andere contra-indicaties voor leukaferese.

9. Hematologie:

   WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MIDDEN ≥ 1,0×10^9/L; LY ≥ 0,4×10^9/L.

10. Bloed samenstelling:

    Serum Alb ≥ 30 g/L; Serumlipase en serumamylase < 1,5 ULN; Serumcreatinine ≤ 1,5 ULN; ALAT ≤ 5 ULN; ASAT ≤ 5 ULN; Serum totaal bilirubine ≤ 2,5 ULN.

11. Coagulatietest:

    De protrombinetijd is maximaal 4 seconden langer dan de normale waarde.

12. In staat om de geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen. Alle testresultaten moeten binnen hun normale bereik liggen en patiënten krijgen geen continue ondersteunende behandeling.

IV. Pancreascarcinoom en adenocarcinoom van de slokdarm-gastrische overgang

1. Patiënten van 18 ~ 70 jaar met pathologisch bevestigd geavanceerd pancreascarcinoom en adenocarcinoom van de slokdarm-maagovergang.
2. IHC-testen bevestigd als Claudin 18.2 positief.
3. Patiënten met gevorderd pancreascarcinoom en adenocarcinoom van de slokdarm-maagovergang die niet door resectie kunnen worden uitgeroeid.
4. Verwachte overleving na eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel > 12 weken.
5. Ten minste één meetbare laesie (≥ 10 mm) beschikbaar voor beeldvormende beoordeling.
6. ECOG scoort 0 - 1.
7. Adequate veneuze toegang voor aferese en veneuze bloedafname, en geen andere contra-indicaties voor leukaferese.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 100×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MIDDEN ≥ 1,5×10^9/L; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Serum Alb ≥ 30 g/L.
10. Serumlipase en serumamylase < 1,5 ULN.
11. Serumcreatinine ≤ 1,5 ULN.
12. ALAT ≤ 2,5 ULN; ASAT ≤ 2,5 ULN; Als botmetastasen of levermetastasen worden ontwikkeld en alkalische fosfatase is > 2,5 ULN, dan moeten ALAT en ASAT < 1,5 ULN zijn.
13. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN.
14. PT: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Alle testresultaten moeten binnen het normale bereik liggen en patiënten krijgen geen continue ondersteunende behandeling.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten met een van de volgende aandoeningen komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.

1. Transductie van doellymfocyten < 10%, expansie als reactie op αCD3/CD28 costimulatie < 5-voudig.
2. Zwangere of zogende vrouwen.
3. Hiv-positief of HCV-positief
4. Ongecontroleerde actieve infectie, waaronder actieve tuberculose en HBV DNA-kopieën ≥ 1×10^3 kopieën/ml.
5. Gelijktijdig gebruik van systemische steroïden. Recent of huidig ​​gebruik van inhalatiesteroïden is geen uitsluiting.
6. Allergisch voor immunotherapieën en aanverwante medicijnen.
7. Patiënten met een hartaandoening waarvoor behandeling nodig is of met slecht gecontroleerde hypertensie.
8. Hyponatriëmie: serumnatriumgehalte < 125 mmol/L.
9. Baseline serumkalium < 3,5 mmol/L (het nemen van kaliumsupplementen vóór deelname aan het onderzoek om de kaliumspiegel te verhogen is acceptabel).
10. Eerdere behandeling met chemoradiotherapie, immunotherapie en tumor-targeting medicijn uitgevoerd 2 weken voorafgaand aan deelname aan deze studie of bloedafname.
11. Patiënten hebben een immunosuppressor voor graft-versus-host-ziekte (GVHD) gebruikt binnen 4 weken vóór deelname aan deze studie of bloedafname, of bij de patiënt is acute of chronische GVHD vastgesteld.
12. Andere ernstige ziekten die patiënten ervan kunnen weerhouden deel te nemen aan dit onderzoek (bijv. diabetes, ernstige hartdisfunctie, myocardinfarct of onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, maagzweer, actieve auto-immuunziekte, enz.).