具有嵌合抗原受体的重定向自体 T 细胞在恶性肿瘤患者中的临床研究

纳入标准：

I. B 细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤

1. 18 ~ 65 岁的 B 细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤患者。
2. CD19 阳性 B 细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤。

3. 医疗需求未得到满足且目前尚无有效疗法的患者：

   A. 复发或难治性 (r/r) 急性淋巴细胞白血病 (ALL)

   由于以下原因不适合造血干细胞移植（HSCT）的r/r ALL患者：

   1. 年龄;
   2. 肿瘤负荷过大或伴随疾病；
   3. 没有可用的捐助者。

   B. CD19 阳性滤泡性淋巴瘤：

   1. 至少 2 种既往化疗方案（不包括单药单克隆抗体 (Rituxan) 治疗；
   2. 最后一次化疗和疾病进展之间的时间少于 6 个月（最近的无进展间期 < 6 个月）；
   3. 最近的全身治疗（化疗、MoAb 等）后疾病进展。

   C. 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)

   1. 至少 2 种既往化疗方案（不包括单药单克隆抗体 (Rituxan) 疗法）；
   2. 最后一次化疗和疾病进展之间少于 6 个月（最近的无进展间期 < 6 个月）；
   3. 不符合或不适合常规 HSCT。
   4. 最近的全身治疗（化疗、MoAb 等）后疾病进展。

   D. 套细胞淋巴瘤

   1. 至少 2 种既往化疗方案（不包括单药单克隆抗体 (Rituxan) 疗法）；
   2. 最近一次全身治疗（化疗、单抗等）后疾病进展；
   3. 在先前的自体 SCT 后复发。

   E. B 细胞幼淋巴细胞白血病 (PLL)

   至少 1 次既往治疗后疾病复发或残留且不符合 HSCT 条件。

   F. CD19 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

   1. 至少 2 种既往化疗方案（不包括单药单克隆抗体 (Rituxan) 治疗；
   2. III-IV 期疾病。
   3. 最后一次化疗和疾病进展之间的时间少于 6 个月（最近的无进展间期 < 6 个月）；
   4. 最近治疗（化疗、MoAb 等）后的疾病进展。
4. 预期生存期 > 12 周。
5. 淋巴瘤患者至少有一个可测量的病灶（≥ 10 mm）。
6. ECOG 得分 0-1，或 KPS 得分 > 70。
7. 足够的静脉通路用于单采术或静脉取样，并且没有其他白细胞分离术的禁忌症。
8. 白细胞≥2.5×10^9/L； PLT≥60×10^9/L（淋巴瘤患者）； Hb ≥ 9.0 克/分升； LY≥0.47×10^9/L； LY%≥15%。
9. 血清白蛋白 ≥ 30 g/L。
10. 血清肌酐≤ 1.5 ULN。
11. ALT ≤ 2.5 正常值上限； AST ≤ 2.5 正常值上限。
12. 血清总胆红素≤ 1.5 ULN。 上述实验室结果不应包括从正在进行的持续支持治疗中获得的结果。

二。骨髓瘤

1. 18～75岁复发或难治性多发性骨髓瘤患者。
2. 骨髓标本经流式细胞术或病理检查证实为BCMA阳性。

3. 符合以下描述的复发性或难治性恶性肿瘤患者：

   1. 标准治疗方案2个疗程后疗效甚微或疾病进展；
   2. 化疗或 HSCT 后疾病复发。 原治疗方案2个疗程后疗效甚微或疾病进展；
   3. 最后一次治疗和疾病进展之间超过 30 天；
   4. 目前没有HSCT的指征；
   5. 疾病进展定义为《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年版）》。 应满足以下一项或多项条件：

   我。血清 M 蛋白增加 ≥ 25%（绝对增加应 ≥ 5 g/L）。 如果基线时血清M蛋白≥50 g/L，则血清M蛋白升高可≥10 g/L；二. 尿M蛋白增加≥25%（绝对增加应≥200mg/24h）；三. 如果无法检测到血清和尿液 M 蛋白，则需要受累和未受累的 FLC 水平差异增加 ≥ 25%（绝对增加应 ≥ 100 mg/L）；四. 骨髓浆细胞百分率增加≥25%（绝对增加应≥10%）； v. 现有骨病变或软组织浆细胞瘤的大小增加≥ 25%，或发展为新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤；六. 可归因于浆细胞增殖性疾病的高钙血症的发展（校正钙 > 2.8 mmol/L 或 11.5 mg/dL）。

4. 预期生存期 > 12 周。

5. 疾病是可测量的，至少应满足下列条件之一：

   1. 血清M蛋白≥10 g/L；
   2. 24小时尿M蛋白≥200mg；
   3. 血清 FLC ≥ 5 mg/dL；
   4. 可以通过成像测量或评估的浆细胞瘤；
   5. 骨髓浆细胞百分比≥20%。
6. ECOG 得分 0 - 1 或 CCI 得分 ≤ 2。
7. 足够的静脉通路用于单采和静脉采血，并且没有白细胞分离术的其他禁忌症。
8. 白细胞≥1.5×10^9/L； PLT≥45×10^9/L；血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升。
9. 血清肌酐≤ 1.5 ULN。
10. ALT ≤ 2.5 正常值上限； AST ≤ 2.5 正常值上限。 上述实验室结果不应包括从正在进行的持续支持治疗中获得的结果。

三、肝细胞癌 (HCC)

1. 18～70岁难治性肝细胞癌患者。
2. 在过去 4 至 12 周内接受过消融或切除术的无法通过切除术根除的 HCC 患者。
3. IHC 检测证实为 GPC3 阳性 HCC。
4. 预期生存期 > 12 周。
5. 至少有一个可测量的病灶（≥ 10 毫米）。
6. 肝硬化：Child-Pugh A 级或 Child-Pugh B 级评分为 7。
7. ECOG 得分 0 - 1 或 KPS 得分 > 70。
8. 足够的静脉通路用于单采和静脉采血，并且没有白细胞分离术的其他禁忌症。

9. 血液学：

   白细胞≥2.5×10^9/L； PLT≥60×10^9/L； Hb ≥ 9.0 克/分升；中等≥1.0×10^9/L； LY≥0.4×10^9/L。

10. 血液化学：

    血清白蛋白≥30克/升；血清脂肪酶和血清淀粉酶 < 1.5 ULN；血清肌酐≤ 1.5 ULN； ALT ≤ 5 正常值上限； AST ≤ 5 正常值上限；血清总胆红素≤ 2.5 ULN。

11. 凝血试验：

    凝血酶原时间最多比正常值长4秒。

12. 能够理解并签署知情同意书。 所有测试结果应在其正常范围内，并且患者未接受持续的支持治疗。

四、胰腺癌和食管胃结合部腺癌

1. 18～70岁经病理证实为晚期胰腺癌和食管胃结合部腺癌患者。
2. IHC检测确认为Claudin18.2 积极的。
3. 不能切除根除的晚期胰腺癌和食管胃结合部腺癌患者。
4. 研究药物首次给药后的预期生存期 > 12 周。
5. 至少有一个可测量的病灶（≥ 10 mm）可用于影像学评估。
6. ECOG 得分 0 - 1。
7. 足够的静脉通路用于单采和静脉采血，并且没有白细胞分离术的其他禁忌症。
8. 白细胞≥2.5×10^9/L； PLT≥100×10^9/L； Hb ≥ 9.0 克/分升；中等≥1.5×10^9/L； LY≥0.47×10^9/L； LY%≥15%。
9. 血清白蛋白 ≥ 30 g/L。
10. 血清脂肪酶和血清淀粉酶 < 1.5 ULN。
11. 血清肌酐≤ 1.5 ULN。
12. ALT ≤ 2.5 正常值上限； AST ≤ 2.5 正常值上限；如果发生骨转移或肝转移且碱性磷酸酶 > 2.5 ULN，则 ALT 和 AST 应 < 1.5 ULN。
13. 血清总胆红素≤ 1.5 ULN。
14. PT：INR < 1.7； PT < (ULN + 4) s 所有测试结果应在其正常范围内，并且患者未接受持续的支持治疗。

排除标准：

具有以下任何一种情况的患者不符合本研究的条件。

1. 目标淋巴细胞的转导 < 10%，响应 αCD3/CD28 共刺激的扩增 < 5 倍。
2. 孕妇或哺乳期妇女。
3. HIV 阳性或 HCV 阳性
4. 不受控制的活动性感染，包括活动性结核病和 HBV DNA 拷贝数≥ 1×10^3 拷贝/mL。
5. 同时使用全身性类固醇。 最近或目前使用吸入类固醇并不是排他性的。
6. 对免疫疗法和相关药物过敏。
7. 患有需要治疗的心脏病或高血压控制不佳的患者。
8. 低钠血症：血清钠水平 < 125 mmol/L。
9. 基线血清钾 < 3.5 mmol/L（可以在参加研究前服用钾补充剂以提高钾水平）。
10. 在参与本研究或采血前 2 周进行过放化疗、免疫疗法和肿瘤靶向药物的既往治疗。
11. 患者在参加本研究或采血前4周内接受过移植物抗宿主病（GVHD）免疫抑制剂治疗，或患者被诊断为急性或慢性GVHD。
12. 可能限制患者参与本研究的其他严重疾病（例如 糖尿病、严重心功能不全、心肌梗死或近6个月内有不稳定心律失常或不稳定型心绞痛、胃溃疡、活动性自身免疫性疾病等）。