Клиническое исследование перенаправленных аутологичных Т-клеток с химерным антигенным рецептором у пациентов со злокачественными опухолями

Критерии включения:

I. В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома

1. Пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с В-клеточным лимфобластным лейкозом/лимфомой.
2. CD19-положительный В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома.

3. Пациенты с неудовлетворенными медицинскими потребностями, для которых в настоящее время не известны эффективные методы лечения:

   A. Рецидивирующий или рефрактерный (r/r) острый лимфобластный лейкоз (ALL)

   Пациенты с р/р ОЛЛ, которым трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) не подходит по следующим причинам:

   1. Возраст;
   2. Чрезмерная опухолевая нагрузка или сопутствующее заболевание;
   3. Нет донора.

   B. CD19-положительная фолликулярная лимфома:

   1. По крайней мере, 2 предшествующих режима химиотерапии (не включая моноклональную терапию моноклональными антителами (ритуксан);
   2. Менее 6 месяцев между последней химиотерапией и прогрессированием заболевания (самый последний интервал без прогрессирования < 6 месяцев);
   3. Прогрессирование заболевания после самой последней системной терапии (химиотерапия, MoAb и т.д.).

   C. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

   1. По крайней мере, 2 предшествующих режима химиотерапии (не включая моноклональную терапию моноклональными антителами (ритуксан));
   2. Менее 6 месяцев между последней химиотерапией и прогрессированием заболевания (самый последний интервал без прогрессирования < 6 месяцев);
   3. Не подходит или не подходит для традиционной ТГСК.
   4. Прогрессирование заболевания после самой последней системной терапии (химиотерапия, MoAb и т.д.).

   D. Лимфома из мантийных клеток

   1. По крайней мере, 2 предшествующих режима химиотерапии (не включая моноклональную терапию моноклональными антителами (ритуксан));
   2. Прогрессирование заболевания после последней системной терапии (химиотерапия, MoAb и т. д.)；
   3. Рецидив после предшествующей аутологичной ТСК.

   E. В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (PLL)

   Рецидив или резидуальное заболевание после как минимум 1 предшествующей терапии, не подходящие для ТГСК.

   F. CD19-положительная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

   1. По крайней мере, 2 предшествующих режима химиотерапии (не включая моноклональную терапию моноклональными антителами (ритуксан);
   2. III-IV стадии заболевания.
   3. Менее 6 месяцев между последней химиотерапией и прогрессированием заболевания (самый последний интервал без прогрессирования < 6 месяцев);
   4. Прогрессирование заболевания после последней терапии (химиотерапия, MoAb и т. д.).
4. Ожидаемая выживаемость > 12 недель.
5. По крайней мере одно измеримое поражение (≥ 10 мм) для пациентов с лимфомой.
6. Оценка по шкале ECOG 0–1 или оценка по KPS > 70.
7. Адекватный венозный доступ для афереза ​​или взятия проб из вены и отсутствие других противопоказаний для лейкафереза.
8. лейкоциты ≥ 2,5×10^9/л; PLT ≥ 60×10^9/л (для больных лимфомой); Hb ≥ 9,0 г/дл; LY ≥ 0,47×10^9/л; LY% ≥ 15%.
9. Альб сыворотки ≥ 30 г/л.
10. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 ВГН.
11. АЛТ ≤ 2,5 ВГН; АСТ ≤ 2,5 ВГН.
12. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 ВГН. Приведенные выше лабораторные результаты не должны включать результаты, полученные в результате непрерывного поддерживающего лечения.

II. Миелома

1. Пациенты в возрасте от 18 до 75 лет с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.
2. Образец костного мозга подтверждается как BCMA-положительный с помощью проточной цитометрии или патологического исследования.

3. Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным злокачественным новообразованием, которые соответствуют следующим описаниям:

   1. Лечебная эффективность невелика или заболевание прогрессирует после 2 курсов стандартной схемы лечения;
   2. Рецидив заболевания после химиотерапии или ТГСК. Лечебная эффективность невелика или заболевание прогрессирует после 2 курсов оригинальной схемы лечения;
   3. Между последней обработкой и прогрессированием заболевания прошло более 30 дней;
   4. Показаний для ТГСК в настоящее время нет;
   5. Прогрессирование заболевания определяется в соответствии с «Китайскими рекомендациями по диагностике и лечению множественной миеломы (версия 2015 г.)». Должно быть выполнено одно или несколько из следующих условий:

   я. Уровень М-белка в сыворотке повышается на ≥ 25% (абсолютное повышение должно составлять ≥ 5 г/л). Если исходный уровень белка М в сыворотке составляет ≥ 50 г/л, повышение уровня белка М в сыворотке может составлять ≥ 10 г/л; II. Уровень М-белка в моче увеличивается на ≥ 25% (абсолютное повышение должно составлять ≥ 200 мг/24 ч); III. Если М-белок в сыворотке и моче не определяется, требуется увеличение разницы между уровнями вовлеченных и невовлеченных СЛЦ на ≥ 25% (абсолютное увеличение должно составлять ≥ 100 мг/л); IV. Процент плазматических клеток костного мозга увеличивается на ≥ 25% (абсолютное увеличение должно составлять ≥ 10%); v. Увеличение размеров существующих поражений костей или плазмоцитом мягких тканей на ≥ 25% или развитие новых литических поражений костей или плазмоцитом мягких тканей; ви. Развитие гиперкальциемии, которая может быть связана с нарушением пролиферации плазматических клеток (скорректированный уровень кальция > 2,8 ммоль/л или 11,5 мг/дл).

4. Ожидаемая выживаемость > 12 недель.

5. Болезнь поддается измерению, и должно выполняться хотя бы одно из следующих условий:

   1. М-белок сыворотки ≥ 10 г/л;
   2. М-белок в суточной моче ≥ 200 мг;
   3. СЛЦ сыворотки составляет ≥ 5 мг/дл;
   4. Плазмоцитомы, которые можно измерить или оценить с помощью визуализации;
   5. Процент плазматических клеток костного мозга составляет ≥ 20%.
6. Оценка ECOG 0–1 или оценка CCI ≤ 2.
7. Адекватный венозный доступ для афереза ​​и забора венозной крови и отсутствие других противопоказаний к лейкаферезу.
8. лейкоциты ≥ 1,5×10^9/л; PLT ≥ 45×10^9/л; Hb ≥ 9,0 г/дл.
9. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 ВГН.
10. АЛТ ≤ 2,5 ВГН; АСТ ≤ 2,5 ВГН. Приведенные выше лабораторные результаты не должны включать результаты, полученные в результате непрерывного поддерживающего лечения.

III. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

1. Пациенты в возрасте от 18 до 70 лет с рефрактерной гепатоцеллюлярной карциномой.
2. Пациенты с ГЦК, которые не могут быть эрадикированы с помощью резекции, которым была проведена абляция или резекция в течение последних 4–12 недель.
3. IHC-тестирование подтвердило наличие GPC3-положительного ГЦК.
4. Ожидаемая выживаемость > 12 недель.
5. По крайней мере одно измеримое поражение (≥ 10 мм).
6. Цирроз печени: класс А по Чайлд-Пью или класс В по Чайлд-Пью - 7 баллов.
7. Оценка ECOG 0–1 или оценка KPS> 70.
8. Адекватный венозный доступ для афереза ​​и забора венозной крови и отсутствие других противопоказаний к лейкаферезу.

9. Гематология:

   лейкоциты ≥ 2,5×10^9/л; PLT ≥ 60×10^9/л; Hb ≥ 9,0 г/дл; СРЕДНЕЕ ≥ 1,0×10^9/л; LY ≥ 0,4 × 10 ^ 9 / л.

10. Химия крови:

    Alb в сыворотке ≥ 30 г/л; Сывороточная липаза и сывороточная амилаза < 1,5 ВГН; креатинин сыворотки ≤ 1,5 ВГН; АЛТ ≤ 5 ВГН; АСТ ≤ 5 ВГН; Общий билирубин сыворотки ≤ 2,5 ВГН.

11. Тест на коагуляцию:

    Протромбиновое время больше нормы не более чем на 4 секунды.

12. Способен понять и подписать информированное согласие. Все результаты тестов должны быть в пределах нормы, и пациенты не получают непрерывного поддерживающего лечения.

IV. Карцинома поджелудочной железы и аденокарцинома пищеводно-желудочного перехода

1. Пациенты в возрасте от 18 до 70 лет с патологически подтвержденным распространенным раком поджелудочной железы и аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода.
2. Тестирование IHC подтверждено как Claudin18.2 положительный.
3. Пациенты с распространенным раком поджелудочной железы и аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода, которые не могут быть удалены резекцией.
4. Ожидаемая выживаемость после первой дозы исследуемого препарата > 12 недель.
5. По крайней мере одно измеримое поражение (≥ 10 мм), доступное для визуализации.
6. ECOG оценивает 0 - 1.
7. Адекватный венозный доступ для афереза ​​и забора венозной крови и отсутствие других противопоказаний к лейкаферезу.
8. лейкоциты ≥ 2,5×10^9/л; PLT ≥ 100×10^9/л; Hb ≥ 9,0 г/дл; СРЕДНЕЕ ≥ 1,5×10^9/л; LY ≥ 0,47×10^9/л; LY% ≥ 15%.
9. Альб сыворотки ≥ 30 г/л.
10. Сывороточная липаза и сывороточная амилаза < 1,5 ВГН.
11. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 ВГН.
12. АЛТ ≤ 2,5 ВГН; АСТ ≤ 2,5 ВГН; Если развиваются костные метастазы или метастазы в печень, а уровень щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН, то значения АЛТ и АСТ должны быть < 1,5 ВГН.
13. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 ВГН.
14. ПВ: МНО < 1,7; ПВ < (ВГН + 4) с Все результаты анализов должны быть в пределах нормы, и пациенты не получают непрерывного поддерживающего лечения.

Критерий исключения:

Пациенты с любым из следующих состояний не имеют права на участие в этом исследовании.

1. Трансдукция лимфоцитов-мишеней <10%, экспансия в ответ на костимуляцию αCD3/CD28 <5-кратная.
2. Беременные или кормящие женщины.
3. ВИЧ-позитивный или ВГС-положительный
4. Неконтролируемая активная инфекция, включая активный туберкулез и количество копий ДНК ВГВ ≥ 1×10^3 копий/мл.
5. Одновременное применение системных стероидов. Недавнее или текущее использование ингаляционных стероидов не является исключением.
6. Аллергия на иммунотерапию и родственные препараты.
7. Пациенты с сердечными заболеваниями, которым необходимо лечение, или с плохо контролируемой артериальной гипертензией.
8. Гипонатриемия: уровень натрия в сыворотке < 125 ммоль/л.
9. Исходный уровень калия в сыворотке < 3,5 ммоль/л (прием добавок калия перед участием в исследовании для повышения уровня калия допустим).
10. Предыдущее лечение химиолучевой терапией, иммунотерапией и противоопухолевым препаратом проводилось за 2 недели до участия в этом исследовании или взятии крови.
11. Пациентам проводилась иммуносупрессорная терапия реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в течение 4 недель до участия в этом исследовании или заборе крови, или у пациента диагностирована острая или хроническая РТПХ.
12. Другое тяжелое заболевание, которое может помешать пациентам участвовать в этом исследовании (например, сахарный диабет, тяжелая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия в последние 6 месяцев, язва желудка, активное аутоиммунное заболевание и др.).