Klinisk studie av omdirigerte autologe T-celler med en kimær antigenreseptor hos pasienter med ondartede svulster

Inklusjonskriterier:

I. B-celle lymfatisk leukemi/lymfom

1. Pasienter i alderen 18 ~ 65 år med B-celle lymfoblastisk leukemi/lymfom.
2. CD19-positiv B-celle lymfatisk leukemi/lymfom.

3. Pasienter med udekkede medisinske behov som det ikke er noen effektive terapier kjent for på dette tidspunktet:

   A. Tilbakefallende eller refraktær (r/r) Akutt lymfoblastisk leukemi (ALL)

   Pasienter med r/r ALL for hvem hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) ikke er egnet på grunn av følgende årsaker:

   1. Alder;
   2. Overdreven svulstbelastning eller samtidig sykdom;
   3. Ingen donor tilgjengelig.

   B. CD19-positivt follikulært lymfom:

   1. Minst 2 tidligere kjemoterapiregimer (ikke inkludert monoklonalt antistoff (Rituxan) terapi med ett enkelt middel;
   2. Mindre enn 6 måneder mellom siste kjemoterapi og sykdomsprogresjon (siste progresjonsfrie intervall < 6 måneder);
   3. Sykdomsprogresjon etter siste systemisk behandling (kjemoterapi, MoAb, etc.).

   C. Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

   1. Minst 2 tidligere kjemoterapiregimer (ikke inkludert monoklonalt antistoff (Rituxan)-behandling med enkeltmiddel);
   2. Mindre enn 6 måneder mellom siste kjemoterapi og sykdomsprogresjon (siste progresjonsfrie intervall < 6 måneder);
   3. Ikke kvalifisert eller passende for konvensjonell HSCT.
   4. Sykdomsprogresjon etter siste systemisk behandling (kjemoterapi, MoAb, etc.).

   D. Mantelcellelymfom

   1. Minst 2 tidligere kjemoterapiregimer (ikke inkludert monoklonalt antistoff (Rituxan)-behandling med enkeltmiddel);
   2. Sykdomsprogresjon etter siste systemisk terapi (kjemoterapi, MoAb, etc.));
   3. Tilbakefall etter tidligere autolog SCT.

   E. B-celle prolymfocytisk leukemi (PLL)

   Tilbakefall eller gjenværende sykdom etter minst 1 tidligere behandling og ikke kvalifisert for HSCT.

   F. CD19-positivt diffust storcellet B-celle lymfom

   1. Minst 2 tidligere kjemoterapiregimer (ikke inkludert monoklonalt antistoff (Rituxan) terapi med ett enkelt middel;
   2. Stage III-IV sykdom.
   3. Mindre enn 6 måneder mellom siste kjemoterapi og sykdomsprogresjon (siste progresjonsfrie intervall < 6 måneder);
   4. Sykdomsprogresjon etter siste behandling (kjemoterapi, MoAb, etc.).
4. Forventet overlevelse > 12 uker.
5. Minst én målbar lesjon (≥ 10 mm) for pasienter med lymfom.
6. ECOG scorer 0-1, eller KPS scorer > 70.
7. Tilstrekkelig venøs tilgang for aferese eller venøs prøvetaking, og ingen andre kontraindikasjoner for leukaferese.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L (for pasienter med lymfom); Hb ≥ 9,0 g/dL; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Serum Alb ≥ 30 g/L.
10. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
11. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN.
12. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN. Laboratorieresultatene ovenfor bør ikke inkludere de som er oppnådd fra kontinuerlig støttende behandling som pågår.

II. Myelom

1. Pasienter i alderen 18-75 år med residiverende eller refraktært myelomatose.
2. Benmargsprøve er bekreftet som BCMA-positiv ved flowcytometri eller patologisk undersøkelse.

3. Pasienter med residiverende eller refraktære maligniteter som oppfyller følgende beskrivelser:

   1. Kurativ effekt er liten eller sykdom progredierer etter 2 kurer med standard behandlingsregime;
   2. Sykdommen har fått tilbakefall etter kjemoterapi eller HSCT. Kurativ effekt er liten eller sykdom progredierer etter 2 kurer med original behandlingsregime;
   3. Mer enn 30 dager mellom siste behandling og sykdomsprogresjon;
   4. Det er ingen indikasjon for HSCT for tiden;
   5. Sykdomsprogresjon er definert i henhold til "Kinesiske retningslinjer for diagnose og behandling av multippelt myelom (versjon 2015)". Ett eller flere av følgende vilkår skal være oppfylt:

   Jeg. Serum M-protein øker ≥ 25 % (absolutt økning bør være ≥ 5 g/L). Hvis serum M-protein er ≥ 50 g/l ved baseline, kan økningen av serum M-protein være ≥ 10 g/l; ii. Urin M-protein øker ≥ 25 % (absolutt økning bør være ≥ 200 mg/24 timer); iii. Hvis serum og urin M-protein ikke kan påvises, er en ≥ 25 % økning i forskjellen mellom involverte og ikke-involverte FLC-nivåer nødvendig (absolutt økning bør være ≥ 100 mg/L); iv. Benmargsplasmacelleprosenten øker ≥ 25 % (absolutt økning bør være ≥ 10 %); v. Størrelsen på eksisterende benlesjoner eller bløtvevsplasmacytomer økt med ≥ 25 %, eller utvikling av nye lytiske benlesjoner eller ofte vevsplasmacytomer; vi. Utvikling av hyperkalsemi som kan tilskrives plasmacelleproliferativ lidelse (korrigert kalsium er > 2,8 mmol/L eller 11,5 mg/dL).

4. Forventet overlevelse > 12 uker.

5. Sykdommen er målbar, og minst én av følgende betingelser skal være oppfylt:

   1. Serum M-protein er ≥ 10 g/L;
   2. 24-timers urin M-protein er ≥ 200 mg;
   3. Serum FLC er ≥ 5 mg/dL;
   4. Plasmacytomer som kan måles eller evalueres ved bildediagnostikk;
   5. Benmargsplasmacelleprosent er ≥ 20 %.
6. ECOG scorer 0 - 1 eller CCI-score ≤ 2.
7. Tilstrekkelig venøs tilgang for aferese og venøs blodprøvetaking, og ingen andre kontraindikasjoner for leukaferese.
8. WBC ≥ 1,5×10^9/L; PLT ≥ 45×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL.
9. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
10. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN. Laboratorieresultatene ovenfor bør ikke inkludere de som er oppnådd fra kontinuerlig støttende behandling som pågår.

III. Hepatocellulært karsinom (HCC)

1. Pasienter i alderen 18 ~ 70 år med refraktært hepatocellulært karsinom.
2. Pasienter med HCC som ikke kan utryddes ved reseksjon som har fått ablasjon eller reseksjon de siste 4 til 12 ukene.
3. IHC-testing bekreftet som GPC3-positiv HCC.
4. Forventet overlevelse > 12 uker.
5. Minst én målbar lesjon (≥ 10 mm).
6. Levercirrhose: Child-Pugh klasse A, eller Child-Pugh klasse B scoret til 7.
7. ECOG scorer 0 - 1 eller KPS scorer > 70.
8. Tilstrekkelig venøs tilgang for aferese og venøs blodprøvetaking, og ingen andre kontraindikasjoner for leukaferese.

9. Hematologi:

   WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MID ≥ 1,0×10^9/L; LY ≥ 0,4×10^9/L.

10. Blodkjemi:

    Serum Alb ≥ 30 g/L; Serumlipase og serumamylase < 1,5 ULN; Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN; ALT ≤ 5 ULN; AST ≤ 5 ULN; Totalt serumbilirubin ≤ 2,5 ULN.

11. Koagulasjonstest:

    Protrombintiden er maksimalt 4 sekunder lengre enn normalverdien.

12. Kunne forstå og signere det informerte samtykket. Alle testresultater skal være innenfor normalområdet, og pasientene får ikke kontinuerlig støttende behandling.

IV. Bukspyttkjertelkarsinom og adenokarsinom i Esophagogastric Junction

1. Pasienter i alderen 18 ~ 70 år med patologisk bekreftet avansert pankreaskarsinom og adenokarsinom i esophagogastric junction.
2. IHC-testing bekreftet som Claudin18.2 positivt.
3. Pasienter med avansert bukspyttkjertelkarsinom og adenokarsinom av esophagogastric junction som ikke kan utryddes ved reseksjon.
4. Forventet overlevelse etter første dose studiemedisin > 12 uker.
5. Minst én målbar lesjon (≥ 10 mm) tilgjengelig for bildevurdering.
6. ECOG scorer 0 - 1.
7. Tilstrekkelig venøs tilgang for aferese og venøs blodprøvetaking, og ingen andre kontraindikasjoner for leukaferese.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 100×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MID ≥ 1,5×10^9/L; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Serum Alb ≥ 30 g/L.
10. Serumlipase og serumamylase < 1,5 ULN.
11. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
12. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN; Hvis benmetastase eller levermetastase utvikles og alkalisk fosfatase er > 2,5 ULN, bør ALAT og ASAT være < 1,5 ULN.
13. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN.
14. PT: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Alle testresultater skal være innenfor normalområdet, og pasientene får ikke kontinuerlig støttende behandling.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter med noen av følgende tilstander er ikke kvalifisert for denne studien.

1. Transduksjon av mållymfocytter < 10 %, ekspansjon som respons på αCD3/CD28-kostimulering < 5 ganger.
2. Gravide eller ammende kvinner.
3. HIV-positiv eller HCV-positiv
4. Ukontrollert aktiv infeksjon, inkludert aktiv tuberkulose og HBV DNA-kopier ≥ 1×10^3 kopier/ml.
5. Samtidig bruk av systemiske steroider. Nylig eller nåværende bruk av inhalerte steroider er ikke utelukkende.
6. Allergisk mot immunterapi og relaterte legemidler.
7. Pasienter med hjertesykdom som er nødvendig for behandling eller med dårlig kontrollert hypertensjon.
8. Hyponatremi: serumnatriumnivå < 125 mmol/L.
9. Baseline serumkalium < 3,5 mmol/L (å ta kaliumtilskudd før du deltar i studien for å øke kaliumnivået er akseptabelt).
10. Tidligere behandling med kjemoradioterapi, immunterapi og tumormålrettet legemiddel utført 2 uker før deltakelse i denne studien eller blodprøvetaking.
11. Pasienter har tatt immunsuppressor for graft-versus-host disease (GVHD) innen 4 uker før deltakelse i denne studien eller blodprøvetaking, eller pasienten er diagnostisert med akutt eller kronisk GVHD.
12. Annen alvorlig sykdom som kan hindre pasienter fra å delta i denne studien (f. diabetes, alvorlig hjertedysfunksjon, hjerteinfarkt eller ustabile arytmier eller ustabil angina de siste 6 månedene, magesår, aktiv autoimmun sykdom, etc.).