Estudo Clínico de Células T Autólogas Redirecionadas com um Receptor de Antígeno Quimérico em Pacientes com Tumores Malignos

Critério de inclusão:

I. Leucemia/Linfoma Linfoblástico de Células B

1. Pacientes com idade entre 18 e 65 anos com leucemia/linfoma linfoblástico de células B.
2. Leucemia/linfoma linfoblástico de células B CD19-positivo.

3. Pacientes com necessidades médicas não atendidas para as quais não há terapias eficazes conhecidas no momento:

   A. Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL) Recidivante ou Refratária (r/r)

   Pacientes com LLA r/r para os quais o transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) não é adequado devido aos seguintes motivos:

   1. Idade;
   2. Carga tumoral excessiva ou doença concomitante;
   3. Nenhum doador disponível.

   B. Linfoma Folicular CD19-positivo:

   1. Pelo menos 2 regimes de quimioterapia anteriores (não incluindo terapia de anticorpo monoclonal de agente único (Rituxan);
   2. Menos de 6 meses entre a última quimioterapia e a progressão da doença (intervalo livre de progressão mais recente < 6 meses);
   3. Progressão da doença após terapia sistêmica mais recente (quimioterapia, MoAb, etc.).

   C. Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)

   1. Pelo menos 2 regimes de quimioterapia anteriores (não incluindo terapia de anticorpo monoclonal de agente único (Rituxan));
   2. Menos de 6 meses entre a última quimioterapia e a progressão da doença (intervalo livre de progressão mais recente < 6 meses);
   3. Não elegível ou apropriado para HSCT convencional.
   4. Progressão da doença após terapia sistêmica mais recente (quimioterapia, MoAb, etc.).

   D. Linfoma de Células do Manto

   1. Pelo menos 2 regimes de quimioterapia anteriores (não incluindo terapia de anticorpo monoclonal de agente único (Rituxan));
   2. Progressão da doença após a terapia sistêmica mais recente (quimioterapia, MoAb, etc.)；
   3. Recidiva após SCT autólogo anterior.

   E. Leucemia Prolinfocítica de Células B (PLL)

   Doença recidivante ou residual após pelo menos 1 terapia anterior e não elegível para HSCT.

   F. Linfoma Difuso de Células B Grandes CD19-positivo

   1. Pelo menos 2 regimes de quimioterapia anteriores (não incluindo terapia de anticorpo monoclonal de agente único (Rituxan);
   2. Doença em estágio III-IV.
   3. Menos de 6 meses entre a última quimioterapia e a progressão da doença (intervalo livre de progressão mais recente < 6 meses);
   4. Progressão da doença após a terapia mais recente (quimioterapia, MoAb, etc.).
4. Sobrevida esperada > 12 semanas.
5. Pelo menos uma lesão mensurável (≥ 10 mm) para pacientes com linfoma.
6. Pontuações ECOG 0-1, ou pontuações KPS > 70.
7. Acesso venoso adequado para aférese ou amostragem venosa e sem outras contraindicações para leucaférese.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L (para pacientes com linfoma); Hb ≥ 9,0 g/dL; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Alb sérica ≥ 30 g/L.
10. Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN.
11. ALT ≤ 2,5 LSN; AST ≤ 2,5 LSN.
12. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 LSN. Os resultados de laboratório acima não devem incluir aqueles obtidos de tratamento de suporte contínuo em andamento.

II. mieloma

1. Pacientes com idade entre 18 ~ 75 anos com mieloma múltiplo recidivante ou refratário.
2. A amostra de medula óssea é confirmada como positiva para BCMA por citometria de fluxo ou exame patológico.

3. Pacientes com malignidades recidivantes ou refratárias que atendem às seguintes descrições:

   1. A eficácia curativa é pequena ou a doença progrediu após 2 cursos do regime de tratamento padrão;
   2. A doença recidivou após quimioterapia ou TCTH. A eficácia curativa é pequena ou a doença progrediu após 2 cursos do regime de tratamento original;
   3. Mais de 30 dias entre o último tratamento e a progressão da doença;
   4. Não há indicação para HSCT no momento;
   5. A progressão da doença é definida de acordo com "Diretrizes Chinesas para Diagnóstico e Tratamento de Mieloma Múltiplo (Versão 2015)". Uma ou mais das seguintes condições devem ser atendidas:

   eu. A proteína M sérica aumenta ≥ 25% (o aumento absoluto deve ser ≥ 5 g/L). Se a proteína M sérica for ≥ 50 g/L na linha de base, o aumento da proteína M sérica pode ser ≥ 10 g/L; ii. A proteína M na urina aumenta ≥ 25% (o aumento absoluto deve ser ≥ 200 mg/24 h); iii. Se a proteína M sérica e urinária não for detectável, é necessário um aumento ≥ 25% na diferença entre os níveis de FLC envolvidos e não envolvidos (o aumento absoluto deve ser ≥ 100 mg/L); 4. A porcentagem de células plasmáticas da medula óssea aumenta ≥ 25% (o aumento absoluto deve ser ≥ 10%); v. Tamanho das lesões ósseas existentes ou plasmocitomas de tecidos moles aumentado em ≥ 25%, ou desenvolvimento de novas lesões ósseas líticas ou plasmocitomas de tecidos frequentes; vi. Desenvolvimento de hipercalcemia que pode ser atribuída ao distúrbio proliferativo das células plasmáticas (o cálcio corrigido é > 2,8 mmol/L ou 11,5 mg/dL).

4. Sobrevida esperada > 12 semanas.

5. A doença é mensurável e pelo menos uma das seguintes condições deve ser satisfeita:

   1. A proteína M sérica é ≥ 10 g/L;
   2. proteína M na urina de 24 horas é ≥ 200 mg;
   3. A FLC sérica é ≥ 5 mg/dL;
   4. Plasmocitomas que podem ser medidos ou avaliados por imagem;
   5. A porcentagem de células plasmáticas da medula óssea é ≥ 20%.
6. Pontuações ECOG 0 - 1 ou pontuações CCI ≤ 2.
7. Acesso venoso adequado para aférese e coleta de sangue venoso e sem outras contraindicações para leucaférese.
8. WBC ≥ 1,5×10^9/L; PLT ≥ 45×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL.
9. Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN.
10. ALT ≤ 2,5 LSN; AST ≤ 2,5 LSN. Os resultados de laboratório acima não devem incluir aqueles obtidos de tratamento de suporte contínuo em andamento.

III. Carcinoma Hepatocelular (CHC)

1. Pacientes de 18 a 70 anos com carcinoma hepatocelular refratário.
2. Pacientes com CHC que não pode ser erradicado por ressecção que receberam ablação ou ressecção nas últimas 4 a 12 semanas.
3. Teste de IHC confirmado como HCC positivo para GPC3.
4. Sobrevida esperada > 12 semanas.
5. Pelo menos uma lesão mensurável (≥ 10 mm).
6. Cirrose do fígado: Child-Pugh Classe A, ou Child-Pugh Classe B com pontuação 7.
7. Pontuações ECOG 0 - 1 ou pontuações KPS > 70.
8. Acesso venoso adequado para aférese e coleta de sangue venoso e sem outras contraindicações para leucaférese.

9. Hematologia:

   WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MÉDIO ≥ 1,0×10^9/L; LY ≥ 0,4×10^9/L.

10. Química do Sangue:

    Alb sérica ≥ 30 g/L; Lipase sérica e amilase sérica < 1,5 LSN; Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN; ALT ≤ 5 LSN; AST ≤ 5 LSN; Bilirrubina total sérica ≤ 2,5 LSN.

11. Teste de Coagulação:

    O tempo de protrombina é no máximo 4 segundos maior que o valor normal.

12. Capaz de compreender e assinar o consentimento informado. Todos os resultados dos testes devem estar dentro dos limites normais e os pacientes não estão recebendo tratamento de suporte contínuo.

4. Carcinoma Pancreático e Adenocarcinoma da Junção Esofagogástrica

1. Pacientes de 18 ~ 70 anos com carcinoma pancreático avançado patologicamente confirmado e adenocarcinoma da junção esofagogástrica.
2. Teste de IHC confirmado como Claudin18.2 positivo.
3. Pacientes com carcinoma pancreático avançado e adenocarcinoma da junção esofagogástrica que não podem ser erradicados por ressecção.
4. Sobrevida esperada após a primeira dose do medicamento do estudo > 12 semanas.
5. Pelo menos uma lesão mensurável (≥ 10 mm) disponível para avaliação por imagem.
6. ECOG pontua 0-1.
7. Acesso venoso adequado para aférese e coleta de sangue venoso e sem outras contraindicações para leucaférese.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 100×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MÉDIO ≥ 1,5×10^9/L; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Alb sérica ≥ 30 g/L.
10. Lipase sérica e amilase sérica < 1,5 LSN.
11. Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN.
12. ALT ≤ 2,5 LSN; AST ≤ 2,5 LSN; Se metástase óssea ou metástase hepática for desenvolvida e a fosfatase alcalina for > 2,5 LSN, então ALT e AST devem ser < 1,5 LSN.
13. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 LSN.
14. PT: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Todos os resultados dos testes devem estar dentro de seus intervalos normais e os pacientes não estão recebendo tratamento de suporte contínuo.

Critério de exclusão:

Pacientes com qualquer uma das seguintes condições não são elegíveis para este estudo.

1. Transdução de linfócitos alvo < 10%, expansão em resposta à co-estimulação αCD3/CD28 < 5 vezes.
2. Mulheres grávidas ou lactantes.
3. HIV positivo ou HCV positivo
4. Infecção ativa não controlada, incluindo tuberculose ativa e cópias do DNA do HBV ≥ 1×10^3 cópias/mL.
5. Uso concomitante de esteroides sistêmicos. O uso recente ou atual de esteroides inalatórios não é excludente.
6. Alérgico a imunoterapias e medicamentos relacionados.
7. Pacientes com doença cardíaca para a qual é necessário tratamento ou com hipertensão mal controlada.
8. Hiponatremia: nível sérico de sódio < 125 mmol/L.
9. Potássio sérico basal < 3,5 mmol/L (tomar suplementos de potássio antes de participar do estudo para aumentar o nível de potássio é aceitável).
10. Tratamento prévio com quimiorradioterapia, imunoterapia e medicamento direcionado ao tumor realizado 2 semanas antes da participação neste estudo ou coleta de sangue.
11. Os pacientes tomaram imunossupressores para doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) dentro de 4 semanas antes da participação neste estudo ou coleta de sangue, ou o paciente é diagnosticado com GVHD agudo ou crônico.
12. Outra doença grave que pode impedir os pacientes de participar deste estudo (por exemplo, diabetes, disfunção cardíaca grave, enfarte do miocárdio ou arritmias instáveis ​​ou angina instável nos últimos 6 meses, úlcera gástrica, doença autoimune ativa, etc.).