Kiméra antigénreceptorral átirányított autológ T-sejtek klinikai vizsgálata rosszindulatú daganatos betegekben

Bevételi kritériumok:

I. B-sejtes limfoblasztos leukémia/limfóma

1. 18 és 65 év közötti B-sejtes limfoblaszt leukémiában/limfómában szenvedő betegek.
2. CD19-pozitív B-sejtes limfoblaszt leukémia/limfóma.

3. Olyan kielégítetlen orvosi igényű betegek, akikre jelenleg nem ismertek hatékony terápiák:

   A. Relapszus vagy refrakter (r/r) Akut limfoblasztos leukémia (ALL)

   R/r ALL-ben szenvedő betegek, akiknél a vérképző őssejt-transzplantáció (HSCT) nem alkalmas a következő okok miatt:

   1. Kor;
   2. Túlzott daganatterhelés vagy egyidejű betegség;
   3. Nem elérhető donor.

   B. CD19-pozitív follikuláris limfóma:

   1. Legalább 2 korábbi kemoterápiás séma (kivéve az egyszeri monoklonális antitestes (Rituxan) terápiát);
   2. Kevesebb mint 6 hónap telt el az utolsó kemoterápia és a betegség progressziója között (legutóbbi progressziómentes időszak < 6 hónap);
   3. A betegség progressziója a legutóbbi szisztémás terápia (kemoterápia, MoAb stb.) után.

   C. Krónikus limfocitás leukémia (CLL)

   1. Legalább 2 korábbi kemoterápiás séma (kivéve az egyszeri monoklonális antitestes (Rituxan) terápiát);
   2. Kevesebb mint 6 hónap az utolsó kemoterápia és a betegség progressziója között (legutóbbi progressziómentes időszak < 6 hónap);
   3. Nem alkalmas vagy nem megfelelő a hagyományos HSCT-hez.
   4. A betegség progressziója a legutóbbi szisztémás terápia (kemoterápia, MoAb stb.) után.

   D. Köpenysejtes limfóma

   1. Legalább 2 korábbi kemoterápiás séma (kivéve az egyszeri monoklonális antitestes (Rituxan) terápiát);
   2. A betegség progressziója a legutóbbi szisztémás terápia (kemoterápia, MoAb stb.) után；
   3. Kiújult korábbi autológ SCT után.

   E. B-sejtes prolimfocita leukémia (PLL)

   Relapszus vagy reziduális betegség legalább 1 korábbi kezelés után, és nem alkalmas HSCT-re.

   F. CD19-pozitív diffúz nagy B-sejtes limfóma

   1. Legalább 2 korábbi kemoterápiás séma (kivéve az egyszeri monoklonális antitestes (Rituxan) terápiát);
   2. III-IV stádiumú betegség.
   3. Kevesebb mint 6 hónap telt el az utolsó kemoterápia és a betegség progressziója között (legutóbbi progressziómentes időszak < 6 hónap);
   4. A betegség progressziója a legutóbbi terápia után (kemoterápia, MoAb stb.).
4. Várható túlélés > 12 hét.
5. Legalább egy mérhető elváltozás (≥ 10 mm) limfómás betegeknél.
6. ECOG pontszámok 0-1, vagy KPS pontszámok > 70.
7. Megfelelő vénás hozzáférés az aferézishez vagy vénás mintavételhez, és nincs egyéb ellenjavallat a leukaferezishez.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L (limfómás betegeknél); Hb ≥ 9,0 g/dl; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Szérum Alb ≥ 30 g/L.
10. A szérum kreatinin ≤ 1,5 ULN.
11. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN.
12. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 ULN. A fenti laboratóriumi eredmények nem tartalmazhatják a folyamatban lévő folyamatos támogató kezelés során kapott eredményeket.

II. mielóma

1. Kiújult vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő 18 és 75 év közötti betegek.
2. A csontvelő-minta BCMA-pozitívnak bizonyult áramlási citometriával vagy patológiás vizsgálattal.

3. Kiújult vagy refrakter rosszindulatú daganatos betegek, akik megfelelnek a következő leírásoknak:

   1. A hagyományos kezelési rend 2 kúra után a gyógyító hatás csekély, vagy a betegség előrehaladott;
   2. A betegség kemoterápia vagy HSCT után kiújult. A gyógyító hatás csekély, vagy a betegség előrehaladott az eredeti kezelési rend 2 kúra után;
   3. Több mint 30 nap az utolsó kezelés és a betegség progressziója között;
   4. Jelenleg nincs javallat a HSCT-re;
   5. A betegség progresszióját a „Kínai irányelvek a myeloma multiplex diagnosztizálására és kezelésére (2015-ös verzió)” határozza meg. Az alábbi feltételek közül egynek vagy többnek teljesülnie kell:

   én. A szérum M-protein szintje ≥ 25%-kal nő (az abszolút növekedésnek ≥ 5 g/l-nek kell lennie). Ha a szérum M fehérje ≥ 50 g/l a kiinduláskor, a szérum M fehérje növekedése ≥ 10 g/l lehet; ii. A vizelet M-proteinje ≥ 25%-kal nő (az abszolút növekedésnek ≥ 200 mg/24 h-nak kell lennie); iii. Ha a szérum és a vizelet M-proteinje nem mutatható ki, ≥ 25%-kal kell növelni az érintett és nem érintett FLC-szintek közötti különbséget (az abszolút növekedésnek ≥ 100 mg/l-nek kell lennie); iv. A csontvelő-plazmasejtek százalékos aránya ≥ 25%-kal nő (az abszolút növekedésnek ≥ 10%-nak kell lennie); v. A meglévő csontsérülések vagy lágyszöveti plazmacitómák mérete ≥ 25%-kal megnőtt, vagy új lítikus csontsérülések vagy gyakran szöveti plazmacitómák kialakulása; vi. Hiperkalcémia kialakulása, amely a plazmasejt-proliferációs zavarnak tulajdonítható (a korrigált kalcium > 2,8 mmol/l vagy 11,5 mg/dl).

4. Várható túlélés > 12 hét.

5. A betegség mérhető, és az alábbi feltételek közül legalább egynek teljesülnie kell:

   1. A szérum M-protein ≥ 10 g/l;
   2. 24 órás vizelet M-protein ≥ 200 mg;
   3. A szérum FLC ≥ 5 mg/dl;
   4. Képalkotó módszerrel mérhető vagy értékelhető plazmacitómák;
   5. A csontvelő plazmasejtek százaléka ≥ 20%.
6. Az ECOG-pontszámok 0-1 vagy a CCI-pontok ≤ 2.
7. Megfelelő vénás hozzáférés az aferézishez és vénás vérvételhez, és nincs egyéb ellenjavallat a leukaferezishez.
8. WBC ≥ 1,5×10^9/L; PLT ≥ 45×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl.
9. A szérum kreatinin ≤ 1,5 ULN.
10. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN. A fenti laboratóriumi eredmények nem tartalmazhatják a folyamatban lévő folyamatos támogató kezelés során kapott eredményeket.

III. Hepatocelluláris karcinóma (HCC)

1. 18-70 éves, refrakter hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek.
2. Reszekcióval nem kiirtható HCC-s betegek, akik az elmúlt 4-12 hétben abláción vagy reszekción estek át.
3. Az IHC-teszt GPC3-pozitív HCC-nek bizonyult.
4. Várható túlélés > 12 hét.
5. Legalább egy mérhető elváltozás (≥ 10 mm).
6. Májcirrhosis: Child-Pugh A osztály vagy Child-Pugh B osztály 7 pontot ért el.
7. Az ECOG pontszámok 0–1 vagy a KPS pontszámok > 70.
8. Megfelelő vénás hozzáférés az aferézishez és vénás vérvételhez, és nincs egyéb ellenjavallat a leukaferezishez.

9. Hematológia:

   WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl; MID ≥ 1,0 × 10^9/L; LY ≥ 0,4×10^9/L.

10. Vérkémia:

    Szérum Alb ≥ 30 g/L; Szérum lipáz és szérumamiláz < 1,5 ULN; szérum kreatinin ≤ 1,5 ULN; ALT ≤ 5 ULN; AST ≤ 5 ULN; A szérum összbilirubin értéke ≤ 2,5 ULN.

11. Alvadási teszt:

    A protrombin idő legfeljebb 4 másodperccel hosszabb a normál értéknél.

12. Képes megérteni és aláírni a tájékozott hozzájárulást. Minden vizsgálati eredménynek a normál tartományon belül kell lennie, és a betegek nem részesülnek folyamatos támogató kezelésben.

IV. Hasnyálmirigy-karcinóma és az oesophagogastric Junction adenokarcinóma

1. 18-70 éves betegek, akiknek patológiásan igazolt előrehaladott hasnyálmirigy-karcinómája és nyelőcső-gasztrikus csomópont adenokarcinómája van.
2. Az IHC-teszt Claudin18.2-ként igazolt pozitív.
3. Előrehaladott hasnyálmirigy-karcinómában és reszekcióval nem kiirtható oesophagogastric junction adenocarcinomában szenvedő betegek.
4. Várható túlélés a vizsgálati gyógyszer első adagja után > 12 hét.
5. Legalább egy mérhető elváltozás (≥ 10 mm) rendelkezésre áll a képalkotó értékeléshez.
6. Az ECOG pontszáma 0-1.
7. Megfelelő vénás hozzáférés az aferézishez és vénás vérvételhez, és nincs egyéb ellenjavallat a leukaferezishez.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 100×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl; MID ≥ 1,5×10^9/L; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Szérum Alb ≥ 30 g/L.
10. Szérum lipáz és szérum amiláz < 1,5 ULN.
11. A szérum kreatinin ≤ 1,5 ULN.
12. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN; Ha csontmetasztázis vagy májmetasztázis alakul ki és az alkalikus foszfatáz > 2,5 ULN, akkor az ALT és az AST értékének < 1,5 ULN-nek kell lennie.
13. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 ULN.
14. PT: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Minden vizsgálati eredménynek a normál tartományon belül kell lennie, és a betegek nem részesülnek folyamatos támogató kezelésben.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi állapotok bármelyikében szenvedő betegek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.

1. A cél limfociták transzdukciója < 10%, expanzió válaszként az αCD3/CD28 kostimulációra < 5-szörös.
2. Terhes vagy szoptató nők.
3. HIV pozitív vagy HCV pozitív
4. Kontrollálatlan aktív fertőzés, beleértve az aktív tuberkulózist és a ≥ 1×10^3 kópia/ml HBV DNS-kópiákat.
5. Szisztémás szteroidok egyidejű alkalmazása. Az inhalációs szteroidok közelmúltbeli vagy jelenlegi alkalmazása nem kizáró ok.
6. Allergiás az immunterápiákra és a kapcsolódó gyógyszerekre.
7. Olyan szívbetegségben szenvedő betegek, akiknél kezelésre van szükség, vagy rosszul kontrollált magas vérnyomásban.
8. Hiponatrémia: szérum nátriumszint < 125 mmol/l.
9. Kiindulási szérum kálium < 3,5 mmol/L (kálium-kiegészítők szedése a vizsgálatban való részvétel előtt a káliumszint emelése érdekében elfogadható).
10. Korábbi kezelés kemoradioterápiával, immunterápiával és tumor-célzó gyógyszerrel, 2 héttel a vizsgálatban való részvétel vagy a vérvétel előtt.
11. A betegek a graft-versus-host betegség (GVHD) immunszuppresszáns kezelését végezték el 4 héten belül a vizsgálatban vagy a vérvételben való részvétel előtt, vagy a betegnél akut vagy krónikus GVHD-t diagnosztizálnak.
12. Egyéb súlyos betegségek, amelyek visszatarthatják a betegeket a vizsgálatban való részvételtől (pl. cukorbetegség, súlyos szívműködési zavar, szívinfarktus vagy instabil aritmiák vagy instabil angina az elmúlt 6 hónapban, gyomorfekély, aktív autoimmun betegség stb.).