Klinisk studie av omdirigerade autologa T-celler med en chimär antigenreceptor hos patienter med maligna tumörer

Inklusionskriterier:

I. B-cellslymfoblastisk leukemi/lymfom

1. Patienter mellan 18 ~ 65 år med B-cellslymfoblastisk leukemi/lymfom.
2. CD19-positiv B-cells lymfoblastisk leukemi/lymfom.

3. Patienter med otillfredsställda medicinska behov för vilka det inte finns några kända effektiva terapier för närvarande:

   A. Återfall eller refraktär (r/r) Akut lymfoblastisk leukemi (ALL)

   Patienter med r/r ALL för vilka hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inte är lämplig på grund av följande skäl:

   1. Ålder;
   2. Överdriven tumörbörda eller samtidig sjukdom;
   3. Ingen givare tillgänglig.

   B. CD19-positivt follikulärt lymfom:

   1. Minst 2 tidigare kemoterapiregimer (exklusive monoklonal antikropp (Rituxan) som monoklonal antikroppsbehandling;
   2. Mindre än 6 månader mellan senaste kemoterapi och sjukdomsprogression (senaste progressionsfria intervall < 6 månader);
   3. Sjukdomsprogression efter senaste systemisk behandling (kemoterapi, MoAb, etc.).

   C. Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

   1. Minst 2 tidigare kemoterapiregimer (exklusive monoklonal antikropp (Rituxan) som monoklonal antikroppsterapi);
   2. Mindre än 6 månader mellan senaste kemoterapi och sjukdomsprogression (senaste progressionsfria intervall < 6 månader);
   3. Inte kvalificerad eller lämplig för konventionell HSCT.
   4. Sjukdomsprogression efter senaste systemisk behandling (kemoterapi, MoAb, etc.).

   D. Mantelcellslymfom

   1. Minst 2 tidigare kemoterapiregimer (exklusive monoklonal antikropp (Rituxan) som monoklonal antikroppsterapi);
   2. Sjukdomsprogression efter senaste systemisk terapi (kemoterapi, MoAb, etc.));
   3. Återfall efter tidigare autolog SCT.

   E. B-cell prolymfocytisk leukemi (PLL)

   Återfall eller kvarvarande sjukdom efter minst 1 tidigare behandling och inte kvalificerad för HSCT.

   F. CD19-positivt diffust stort B-cellslymfom

   1. Minst 2 tidigare kemoterapiregimer (exklusive monoklonal antikropp (Rituxan) som monoklonal antikroppsbehandling;
   2. Steg III-IV sjukdom.
   3. Mindre än 6 månader mellan senaste kemoterapi och sjukdomsprogression (senaste progressionsfria intervall < 6 månader);
   4. Sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen (kemoterapi, MoAb, etc.).
4. Förväntad överlevnad > 12 veckor.
5. Minst en mätbar lesion (≥ 10 mm) för patienter med lymfom.
6. ECOG får 0-1 eller KPS > 70.
7. Tillräcklig venös tillgång för aferes eller venprovtagning, och inga andra kontraindikationer för leukaferes.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L (för patienter med lymfom); Hb > 9,0 g/dL; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Serum Alb ≥ 30 g/L.
10. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
11. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN.
12. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 ULN. Ovanstående labbresultat bör inte inkludera de som erhållits från kontinuerlig stödjande behandling som pågår.

II. Myelom

1. Patienter i åldern 18-75 år med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom.
2. Benmärgsprov bekräftas som BCMA-positivt genom flödescytometri eller patologisk undersökning.

3. Patienter med recidiverande eller refraktära maligniteter som uppfyller följande beskrivningar:

   1. Den botande effekten är liten eller sjukdomen fortskrider efter 2 kurer av standardbehandlingsregim;
   2. Sjukdomen återkom efter kemoterapi eller HSCT. Den botande effekten är liten eller sjukdomen fortskrider efter 2 kurer av den ursprungliga behandlingsregimen;
   3. Mer än 30 dagar mellan senaste behandling och sjukdomsprogression;
   4. Det finns ingen indikation för HSCT för närvarande;
   5. Sjukdomsprogression definieras enligt "Kinesiska riktlinjer för diagnos och behandling av multipelt myelom (version 2015)". Ett eller flera av följande villkor ska vara uppfyllda:

   i. Serum M-protein ökar ≥ 25 % (absolut ökning bör vara ≥ 5 g/L). Om serum M-protein är ≥ 50 g/L vid baslinjen, kan ökningen av serum M-protein vara ≥ 10 g/L; ii. Urin M-protein ökar ≥ 25 % (absolut ökning bör vara ≥ 200 mg/24 timmar); iii. Om serum och urin M-protein inte kan detekteras krävs en ≥ 25 % ökning av skillnaden mellan involverade och icke inblandade FLC-nivåer (absolut ökning bör vara ≥ 100 mg/L); iv. Andelen benmärgsplasmaceller ökar med ≥ 25 % (absolut ökning bör vara ≥ 10 %); v. Storleken på befintliga benskador eller plasmacytom i mjukvävnad ökade med ≥ 25 %, eller utveckling av nya lytiska benskador eller ofta vävnadsplasmacytom; vi. Utveckling av hyperkalcemi som kan hänföras till plasmacellsproliferativ störning (korrigerat kalcium är > 2,8 mmol/L eller 11,5 mg/dL).

4. Förväntad överlevnad > 12 veckor.

5. Sjukdomen är mätbar och minst ett av följande villkor ska vara uppfyllt:

   1. Serum M-protein är ≥ 10 g/L;
   2. 24-timmars urin M-protein är ≥ 200 mg;
   3. Serum FLC är ≥ 5 mg/dL;
   4. Plasmacytom som kan mätas eller utvärderas genom bildbehandling;
   5. Andelen benmärgsplasmaceller är ≥ 20 %.
6. ECOG poäng 0 - 1 eller CCI poäng ≤ 2.
7. Tillräcklig venös tillgång för aferes och venös blodprovtagning, och inga andra kontraindikationer för leukaferes.
8. WBC ≥ 1,5×10^9/L; PLT ≥ 45×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL.
9. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
10. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN. Ovanstående labbresultat bör inte inkludera de som erhållits från kontinuerlig stödjande behandling som pågår.

III. Hepatocellulärt karcinom (HCC)

1. Patienter i åldern 18 ~ 70 med refraktärt hepatocellulärt karcinom.
2. Patienter med HCC som inte kan utrotas genom resektion som har fått ablation eller resektion under de senaste 4 till 12 veckorna.
3. IHC-testning bekräftades som GPC3-positiv HCC.
4. Förväntad överlevnad > 12 veckor.
5. Minst en mätbar lesion (≥ 10 mm).
6. Levercirros: Child-Pugh klass A eller Child-Pugh klass B fick 7 poäng.
7. ECOG får 0 - 1 eller KPS poäng > 70.
8. Tillräcklig venös tillgång för aferes och venös blodprovtagning, och inga andra kontraindikationer för leukaferes.

9. Hematologi:

   WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L; Hb > 9,0 g/dL; MID ≥ 1,0×10^9/L; LY ≥ 0,4×10^9/L.

10. Blodkemi:

    Serum Alb ≥ 30 g/L; Serumlipas och serumamylas < 1,5 ULN; Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN; ALT ≤ 5 ULN; AST ≤ 5 ULN; Totalt serumbilirubin ≤ 2,5 ULN.

11. Koagulationstest:

    Protrombintiden är högst 4 sekunder längre än normalt värde.

12. Kunna förstå och underteckna det informerade samtycket. Alla testresultat bör ligga inom sina normala intervall och patienter får inte kontinuerlig stödjande behandling.

IV. Pankreascancer och Adenocarcinom av Esophagogastric Junction

1. Patienter i åldern 18 ~ 70 med patologiskt bekräftade avancerade pankreascancer och adenocarcinom av esophagogastric junction.
2. IHC-testning bekräftades som Claudin18.2 positiv.
3. Patienter med avancerad pankreascancer och adenokarcinom av esophagogastric junction som inte kan utrotas genom resektion.
4. Förväntad överlevnad efter första dos av studieläkemedlet > 12 veckor.
5. Minst en mätbar lesion (≥ 10 mm) tillgänglig för bildbedömning.
6. ECOG gör 0-1.
7. Tillräcklig venös tillgång för aferes och venös blodprovtagning, och inga andra kontraindikationer för leukaferes.
8. WBC ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 100×10^9/L; Hb > 9,0 g/dL; MID ≥ 1,5×10^9/L; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Serum Alb ≥ 30 g/L.
10. Serumlipas och serumamylas < 1,5 ULN.
11. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
12. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN; Om benmetastaser eller levermetastaser utvecklas och alkaliskt fosfatas är > 2,5 ULN, bör ALAT och ASAT vara < 1,5 ULN.
13. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 ULN.
14. PT: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Alla testresultat bör ligga inom sina normala intervall och patienter får inte kontinuerlig stödjande behandling.

Exklusions kriterier:

Patienter med något av följande tillstånd är inte berättigade till denna studie.

1. Transduktion av mållymfocyter < 10 %, expansion som svar på αCD3/CD28-samstimulering < 5-faldigt.
2. Gravida eller ammande kvinnor.
3. HIV-positiv eller HCV-positiv
4. Okontrollerad aktiv infektion, inklusive aktiv tuberkulos och HBV-DNA-kopior ≥ 1×10^3 kopior/ml.
5. Samtidig användning av systemiska steroider. Nylig eller aktuell användning av inhalerade steroider är inte uteslutande.
6. Allergisk mot immunterapier och relaterade läkemedel.
7. Patienter med hjärtsjukdomar för vilka behandling behövs eller med dåligt kontrollerad hypertoni.
8. Hyponatremi: serumnatriumnivå < 125 mmol/L.
9. Baslinje serumkalium < 3,5 mmol/L (att ta kaliumtillskott innan du deltar i studien för att höja kaliumnivån är acceptabelt).
10. Tidigare behandling med kemoradioterapi, immunterapi och tumörinriktat läkemedel utfördes 2 veckor före deltagande i denna studie eller blodinsamling.
11. Patienter har tagit immunsuppressor för graft-versus-host-sjukdom (GVHD) inom 4 veckor före deltagande i denna studie eller blodinsamling, eller så får patienten diagnosen akut eller kronisk GVHD.
12. Annan allvarlig sjukdom som kan hindra patienter från att delta i denna studie (t. diabetes, allvarlig hjärtdysfunktion, hjärtinfarkt eller instabila arytmier eller instabil angina under de senaste 6 månaderna, magsår, aktiv autoimmun sjukdom, etc.).