Estudio clínico de células T autólogas redirigidas con un receptor de antígeno quimérico en pacientes con tumores malignos

Criterios de inclusión:

I. Leucemia/linfoma linfoblástico de células B

1. Pacientes de entre 18 y 65 años con leucemia/linfoma linfoblástico de células B.
2. Leucemia/linfoma linfoblástico de células B CD19 positivas.

3. Pacientes con necesidades médicas insatisfechas para las que no se conocen terapias efectivas en este momento:

   A. Leucemia linfoblástica aguda (LLA) en recaída o refractaria (r/r)

   Pacientes con LLA r/r para quienes el trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) no es adecuado por las siguientes razones:

   1. Edad;
   2. Carga tumoral excesiva o enfermedad concomitante;
   3. No hay donante disponible.

   B. Linfoma folicular positivo para CD19:

   1. Al menos 2 regímenes de quimioterapia previos (sin incluir la terapia con anticuerpos monoclonales (Rituxan) como agente único;
   2. Menos de 6 meses entre la última quimioterapia y la progresión de la enfermedad (intervalo libre de progresión más reciente < 6 meses);
   3. Progresión de la enfermedad después de la terapia sistémica más reciente (quimioterapia, MoAb, etc.).

   C. Leucemia linfocítica crónica (LLC)

   1. Al menos 2 regímenes de quimioterapia previos (sin incluir la terapia con anticuerpo monoclonal como agente único (Rituxan));
   2. Menos de 6 meses entre la última quimioterapia y la progresión de la enfermedad (intervalo libre de progresión más reciente < 6 meses);
   3. No elegible o apropiado para HSCT convencional.
   4. Progresión de la enfermedad después de la terapia sistémica más reciente (quimioterapia, MoAb, etc.).

   D. Linfoma de células del manto

   1. Al menos 2 regímenes de quimioterapia previos (sin incluir la terapia con anticuerpo monoclonal como agente único (Rituxan));
   2. Progresión de la enfermedad después de la terapia sistémica más reciente (quimioterapia, MoAb, etc.);
   3. Recaída después de SCT autólogo previo.

   E. Leucemia prolinfocítica de células B (PLL)

   Enfermedad recidivante o residual después de al menos 1 tratamiento previo y no elegible para HSCT.

   F. Linfoma difuso de células B grandes CD19 positivo

   1. Al menos 2 regímenes de quimioterapia previos (sin incluir la terapia con anticuerpos monoclonales (Rituxan) como agente único;
   2. Enfermedad en estadio III-IV.
   3. Menos de 6 meses entre la última quimioterapia y la progresión de la enfermedad (intervalo libre de progresión más reciente < 6 meses);
   4. Progresión de la enfermedad después de la terapia más reciente (quimioterapia, MoAb, etc.).
4. Supervivencia esperada > 12 semanas.
5. Al menos una lesión medible (≥ 10 mm) para pacientes con linfoma.
6. Puntajes ECOG 0-1, o puntajes KPS > 70.
7. Acceso venoso adecuado para aféresis o muestreo venoso, y sin otras contraindicaciones para la leucoféresis.
8. GB ≥ 2,5 × 10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L (para pacientes con linfoma); Hb ≥ 9,0 g/dL; LY ≥ 0,47×10^9/L; LI% ≥ 15%.
9. Alb sérica ≥ 30 g/L.
10. Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN.
11. ALT ≤ 2,5 LSN; AST ≤ 2,5 LSN.
12. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 LSN. Los resultados de laboratorio anteriores no deben incluir los obtenidos del tratamiento de apoyo continuo que está en curso.

II. mieloma

1. Pacientes de entre 18 y 75 años con mieloma múltiple en recaída o refractario.
2. La muestra de médula ósea se confirma como BCMA positiva mediante citometría de flujo o examen patológico.

3. Pacientes con neoplasias malignas recidivantes o refractarias que cumplan con las siguientes descripciones:

   1. La eficacia curativa es escasa o la enfermedad progresó después de 2 cursos del régimen de tratamiento estándar;
   2. La enfermedad recidivó después de la quimioterapia o el HSCT. La eficacia curativa es escasa o la enfermedad progresó después de 2 cursos del régimen de tratamiento original;
   3. Más de 30 días entre el último tratamiento y la progresión de la enfermedad;
   4. No hay indicación para HSCT en la actualidad;
   5. La progresión de la enfermedad se define según las "Directrices chinas para el diagnóstico y tratamiento del mieloma múltiple (versión 2015)". Se debe cumplir una o más de las siguientes condiciones:

   i. La proteína M sérica aumenta ≥ 25 % (el aumento absoluto debe ser ≥ 5 g/L). Si la proteína M sérica es ≥ 50 g/l al inicio, el aumento de la proteína M sérica puede ser ≥ 10 g/l; ii. Aumentos de proteína M en orina ≥ 25% (el aumento absoluto debe ser ≥ 200 mg/24 h); iii. Si la proteína M en suero y orina no es detectable, se requiere un aumento de ≥ 25% en la diferencia entre los niveles de CLL involucradas y no involucradas (el aumento absoluto debe ser ≥ 100 mg/L); IV. el porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea aumenta ≥ 25 % (el aumento absoluto debe ser ≥ 10 %); v. Tamaño de las lesiones óseas existentes o plasmocitomas de tejidos blandos aumentado en ≥ 25 %, o desarrollo de nuevas lesiones óseas líticas o plasmocitomas de tejidos blandos; vi. Desarrollo de hipercalcemia que puede atribuirse a un trastorno proliferativo de células plasmáticas (el calcio corregido es > 2,8 mmol/L o 11,5 mg/dL).

4. Supervivencia esperada > 12 semanas.

5. La enfermedad es medible y debe cumplirse al menos una de las siguientes condiciones:

   1. La proteína M sérica es ≥ 10 g/L;
   2. la proteína M en orina de 24 horas es ≥ 200 mg;
   3. La FLC sérica es ≥ 5 mg/dL;
   4. Plasmacitomas que pueden medirse o evaluarse mediante imágenes;
   5. El porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea es ≥ 20%.
6. Puntajes ECOG 0 - 1 o puntajes CCI ≤ 2.
7. Acceso venoso adecuado para aféresis y muestreo de sangre venosa, y sin otras contraindicaciones para la leucoféresis.
8. GB ≥ 1,5 × 10^9/L; PLT ≥ 45×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl.
9. Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN.
10. ALT ≤ 2,5 LSN; AST ≤ 2,5 LSN. Los resultados de laboratorio anteriores no deben incluir los obtenidos del tratamiento de apoyo continuo que está en curso.

tercero Carcinoma hepatocelular (CHC)

1. Pacientes de 18 a 70 años con carcinoma hepatocelular refractario.
2. Pacientes con CHC que no se puede erradicar mediante resección que hayan recibido ablación o resección en las últimas 4 a 12 semanas.
3. Las pruebas de IHC confirmaron que el HCC era positivo para GPC3.
4. Supervivencia esperada > 12 semanas.
5. Al menos una lesión medible (≥ 10 mm).
6. Cirrosis hepática: Clase A de Child-Pugh o Clase B de Child-Pugh con una puntuación de 7.
7. Puntuaciones ECOG 0 - 1 o puntuaciones KPS > 70.
8. Acceso venoso adecuado para aféresis y muestreo de sangre venosa, y sin otras contraindicaciones para la leucoféresis.

9. Hematología:

   GB ≥ 2,5 × 10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MEDIA ≥ 1,0×10^9/L; LY ≥ 0,4×10^9/L.

10. Química de la sangre:

    Alb sérica ≥ 30 g/L; Lipasa sérica y amilasa sérica < 1,5 ULN; Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN; ALT ≤ 5 LSN; AST ≤ 5 LSN; Bilirrubina sérica total ≤ 2,5 ULN.

11. Prueba de coagulación:

    El tiempo de protrombina es como máximo 4 segundos más largo que el valor normal.

12. Capaz de comprender y firmar el consentimiento informado. Todos los resultados de las pruebas deben estar dentro de sus rangos normales y los pacientes no reciben un tratamiento de apoyo continuo.

IV. Carcinoma de páncreas y adenocarcinoma de la unión esofagogástrica

1. Pacientes de 18 a 70 años con carcinoma pancreático avanzado y adenocarcinoma de la unión esofagogástrica confirmados patológicamente.
2. Prueba IHC confirmada como Claudin18.2 positivo.
3. Pacientes con carcinoma pancreático avanzado y adenocarcinoma de la unión esofagogástrica que no se pueden erradicar mediante resección.
4. Supervivencia esperada después de la primera dosis del fármaco del estudio > 12 semanas.
5. Al menos una lesión medible (≥ 10 mm) disponible para evaluación por imágenes.
6. ECOG puntuaciones 0 - 1.
7. Acceso venoso adecuado para aféresis y muestreo de sangre venosa, y sin otras contraindicaciones para la leucoféresis.
8. GB ≥ 2,5 × 10^9/L; PLT ≥ 100×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MID ≥ 1,5×10^9/L; LY ≥ 0,47×10^9/L; LI% ≥ 15%.
9. Alb sérica ≥ 30 g/L.
10. Lipasa sérica y amilasa sérica < 1,5 ULN.
11. Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN.
12. ALT ≤ 2,5 LSN; AST ≤ 2,5 LSN; Si se desarrollan metástasis óseas o hepáticas y la fosfatasa alcalina es > 2,5 ULN, la ALT y la AST deben ser < 1,5 ULN.
13. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 LSN.
14. TP: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Todos los resultados de las pruebas deben estar dentro de sus rangos normales y los pacientes no reciben un tratamiento de apoyo continuo.

Criterio de exclusión:

Los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones no son elegibles para este estudio.

1. Transducción de linfocitos diana < 10 %, expansión en respuesta a la coestimulación de αCD3/CD28 < 5 veces.
2. Mujeres embarazadas o lactantes.
3. VIH positivo o VHC positivo
4. Infección activa no controlada, incluida tuberculosis activa y copias de ADN del VHB ≥ 1 × 10 ^ 3 copias/mL.
5. Uso concurrente de esteroides sistémicos. El uso reciente o actual de esteroides inhalados no es excluyente.
6. Alérgico a las inmunoterapias y fármacos relacionados.
7. Pacientes con cardiopatías que requieran tratamiento o con hipertensión mal controlada.
8. Hiponatremia: nivel de sodio sérico < 125 mmol/L.
9. Potasio sérico inicial < 3,5 mmol/L (es aceptable tomar suplementos de potasio antes de participar en el estudio para elevar el nivel de potasio).
10. Tratamiento previo con quimiorradioterapia, inmunoterapia y fármaco dirigido al tumor realizado 2 semanas antes de la participación en este estudio o extracción de sangre.
11. Los pacientes recibieron inmunosupresores para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) dentro de las 4 semanas anteriores a la participación en este estudio o la extracción de sangre, o el paciente tiene un diagnóstico de EICH aguda o crónica.
12. Otra enfermedad grave que pueda impedir que los pacientes participen en este estudio (p. diabetes, disfunción cardíaca grave, infarto de miocardio o arritmias inestables o angina inestable en los últimos 6 meses, úlcera gástrica, enfermedad autoinmune activa, etc.).