Étude clinique de cellules T autologues redirigées avec un récepteur d'antigène chimérique chez des patients atteints de tumeurs malignes

Critère d'intégration:

I. Leucémie/lymphome lymphoblastique à cellules B

1. Patients âgés de 18 à 65 ans atteints de leucémie/lymphome lymphoblastique à cellules B.
2. Leucémie/lymphome lymphoblastique à cellules B CD19+.

3. Patients ayant des besoins médicaux non satisfaits pour lesquels il n'existe actuellement aucun traitement efficace connu :

   A. Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) en rechute ou réfractaire (r/r)

   Patients atteints de LAL r/r pour lesquels la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) n'est pas appropriée pour les raisons suivantes :

   1. Âge;
   2. Charge tumorale excessive ou maladie concomitante ;
   3. Aucun donneur disponible.

   B. Lymphome folliculaire CD19 positif :

   1. Au moins 2 schémas de chimiothérapie antérieurs (n'incluant pas la thérapie par anticorps monoclonal à agent unique (Rituxan) ;
   2. Moins de 6 mois entre la dernière chimiothérapie et la progression de la maladie (intervalle sans progression le plus récent < 6 mois) ;
   3. Progression de la maladie après le traitement systémique le plus récent (chimiothérapie, MoAb, etc.).

   C. Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

   1. Au moins 2 schémas de chimiothérapie antérieurs (n'incluant pas la thérapie par anticorps monoclonal à agent unique (Rituxan) );
   2. Moins de 6 mois entre la dernière chimiothérapie et la progression de la maladie (intervalle sans progression le plus récent < 6 mois) ;
   3. Non éligible ou approprié pour la GCSH conventionnelle.
   4. Progression de la maladie après le traitement systémique le plus récent (chimiothérapie, MoAb, etc.).

   D. Lymphome à cellules du manteau

   1. Au moins 2 schémas de chimiothérapie antérieurs (n'incluant pas la thérapie par anticorps monoclonal à agent unique (Rituxan) );
   2. Progression de la maladie après le traitement systémique le plus récent (chimiothérapie, AcMo, etc.)；
   3. Rechute après SCT autologue antérieur.

   E. Leucémie prolymphocytaire à cellules B (LPL)

   Maladie récidivante ou résiduelle après au moins 1 traitement antérieur et non éligible à la GCSH.

   F. Lymphome diffus à grandes cellules B CD19 positif

   1. Au moins 2 schémas de chimiothérapie antérieurs (n'incluant pas la thérapie par anticorps monoclonal à agent unique (Rituxan) ;
   2. Maladie de stade III-IV.
   3. Moins de 6 mois entre la dernière chimiothérapie et la progression de la maladie (intervalle sans progression le plus récent < 6 mois) ;
   4. Progression de la maladie après le traitement le plus récent (chimiothérapie, MoAb, etc.).
4. Survie attendue > 12 semaines.
5. Au moins une lésion mesurable (≥ 10 mm) pour les patients atteints de lymphome.
6. Scores ECOG 0-1, ou scores KPS > 70.
7. Accès veineux adéquat pour l'aphérèse ou le prélèvement veineux, et aucune autre contre-indication à la leucaphérèse.
8. GB ≥ 2,5×10^9/L ; PLT ≥ 60×10^9/L (pour les patients atteints de lymphome) ; Hb ≥ 9,0 g/dL ; LY ≥ 0,47×10^9/L ; LY% ≥ 15%.
9. Alb sérique ≥ 30 g/L.
10. Créatinine sérique ≤ 1,5 LSN.
11. ALT ≤ 2,5 LSN ; ASAT ≤ 2,5 LSN.
12. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 LSN. Les résultats de laboratoire ci-dessus ne doivent pas inclure ceux obtenus à partir d'un traitement de soutien continu en cours.

II. Myélome

1. Patients âgés de 18 à 75 ans atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire.
2. L'échantillon de moelle osseuse est confirmé comme BCMA positif par cytométrie en flux ou examen pathologique.

3. Patients atteints de tumeurs malignes récidivantes ou réfractaires qui répondent aux descriptions suivantes :

   1. L'efficacité curative est faible ou la maladie a progressé après 2 cycles de traitement standard ;
   2. La maladie a rechuté après une chimiothérapie ou une GCSH. L'efficacité curative est faible ou la maladie a progressé après 2 cycles de traitement initial ;
   3. Plus de 30 jours entre le dernier traitement et la progression de la maladie ;
   4. Il n'y a pas d'indication pour la GCSH à l'heure actuelle ;
   5. La progression de la maladie est définie selon les « Lignes directrices chinoises pour le diagnostic et le traitement du myélome multiple (version 2015) ». Une ou plusieurs des conditions suivantes doivent être remplies :

   je. Augmentation de la protéine M sérique ≥ 25 % (l'augmentation absolue doit être ≥ 5 g/L). Si la protéine M sérique est ≥ 50 g/L au départ, l'augmentation de la protéine M sérique peut être ≥ 10 g/L ; ii. Augmentation de la protéine M urinaire ≥ 25 % (l'augmentation absolue doit être ≥ 200 mg/24 h) ; iii. Si les protéines M sériques et urinaires ne sont pas détectables, une augmentation ≥ 25 % de la différence entre les taux de FLC impliqués et non impliqués est nécessaire (l'augmentation absolue doit être ≥ 100 mg/L) ; iv. Augmentation du pourcentage de plasmocytes de la moelle osseuse ≥ 25 % (l'augmentation absolue doit être ≥ 10 %) ; v. Augmentation de la taille des lésions osseuses existantes ou des plasmocytomes des tissus mous de ≥ 25 %, ou développement de nouvelles lésions osseuses lytiques ou des plasmocytomes des tissus mous ; vi. Développement d'une hypercalcémie pouvant être attribuée à un trouble prolifératif des plasmocytes (le calcium corrigé est > 2,8 mmol/L ou 11,5 mg/dL).

4. Survie attendue > 12 semaines.

5. La maladie est mesurable et au moins une des conditions suivantes doit être remplie :

   1. La protéine M sérique est ≥ 10 g/L ;
   2. La protéine M urinaire sur 24 heures est ≥ 200 mg ;
   3. La FLC sérique est ≥ 5 mg/dL ;
   4. Plasmocytomes mesurables ou évaluables par imagerie ;
   5. Le pourcentage de plasmocytes dans la moelle osseuse est ≥ 20 %.
6. Scores ECOG 0 - 1 ou scores CCI ≤ 2.
7. Accès veineux adéquat pour l'aphérèse et le prélèvement de sang veineux, et aucune autre contre-indication à la leucaphérèse.
8. GB ≥ 1,5×10^9/L ; PLT ≥ 45×10^9/L ; Hb ≥ 9,0 g/dL.
9. Créatinine sérique ≤ 1,5 LSN.
10. ALT ≤ 2,5 LSN ; ASAT ≤ 2,5 LSN. Les résultats de laboratoire ci-dessus ne doivent pas inclure ceux obtenus à partir d'un traitement de soutien continu en cours.

III. Carcinome hépatocellulaire (CHC)

1. Patients âgés de 18 à 70 ans atteints d'un carcinome hépatocellulaire réfractaire.
2. Patients atteints d'un CHC qui ne peut pas être éradiqué par résection et qui ont subi une ablation ou une résection au cours des 4 à 12 dernières semaines.
3. Test IHC confirmé comme HCC GPC3-positif.
4. Survie attendue > 12 semaines.
5. Au moins une lésion mesurable (≥ 10 mm).
6. Cirrhose du foie : Classe A de Child-Pugh ou Classe B de Child-Pugh avec un score de 7.
7. Scores ECOG 0 - 1 ou scores KPS > 70.
8. Accès veineux adéquat pour l'aphérèse et le prélèvement de sang veineux, et aucune autre contre-indication à la leucaphérèse.

9. Hématologie:

   GB ≥ 2,5×10^9/L ; PLT ≥ 60×10^9/L ; Hb ≥ 9,0 g/dL ; MID ≥ 1,0×10^9/L ; LY ≥ 0,4×10^9/L.

10. Chimie sanguine:

    Alb sérique ≥ 30 g/L ; Lipase sérique et amylase sérique < 1,5 LSN ; Créatinine sérique ≤ 1,5 LSN ; ALT ≤ 5 LSN ; ASAT ≤ 5 LSN ; Bilirubine totale sérique ≤ 2,5 LSN.

11. Test de coagulation :

    Le temps de prothrombine est au plus 4 secondes plus long que la valeur normale.

12. Capable de comprendre et de signer le consentement éclairé. Tous les résultats des tests doivent se situer dans leurs plages normales et les patients ne reçoivent pas de traitement de soutien continu.

IV. Carcinome pancréatique et adénocarcinome de la jonction œsogastrique

1. Patients âgés de 18 à 70 ans atteints d'un carcinome pancréatique avancé confirmé pathologiquement et d'un adénocarcinome de la jonction œsogastrique.
2. Test IHC confirmé comme Claudin18.2 positif.
3. Patients atteints d'un carcinome pancréatique avancé et d'un adénocarcinome de la jonction œsogastrique qui ne peut être éradiqué par résection.
4. Survie attendue après la première dose du médicament à l'étude > 12 semaines.
5. Au moins une lésion mesurable (≥ 10 mm) disponible pour l'évaluation par imagerie.
6. ECOG marque 0 - 1.
7. Accès veineux adéquat pour l'aphérèse et le prélèvement de sang veineux, et aucune autre contre-indication à la leucaphérèse.
8. GB ≥ 2,5×10^9/L ; PLT ≥ 100×10^9/L ; Hb ≥ 9,0 g/dL ; MID ≥ 1,5×10^9/L ; LY ≥ 0,47×10^9/L ; LY% ≥ 15%.
9. Alb sérique ≥ 30 g/L.
10. Lipase sérique et amylase sérique < 1,5 LSN.
11. Créatinine sérique ≤ 1,5 LSN.
12. ALT ≤ 2,5 LSN ; ASAT ≤ 2,5 LSN ; Si des métastases osseuses ou hépatiques se développent et que la phosphatase alcaline est > 2,5 LSN, alors l'ALT et l'AST doivent être < 1,5 LSN.
13. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 LSN.
14. PT : RNI < 1,7 ; PT < (LSN + 4) s Tous les résultats des tests doivent se situer dans leurs plages normales et les patients ne reçoivent pas de traitement de soutien continu.

Critère d'exclusion:

Les patients atteints de l'une des conditions suivantes ne sont pas éligibles pour cette étude.

1. Transduction des lymphocytes cibles < 10 %, expansion en réponse à la costimulation αCD3/CD28 < 5 fois.
2. Femmes enceintes ou allaitantes.
3. VIH positif ou VHC positif
4. Infection active non contrôlée, y compris tuberculose active et copies d'ADN du VHB ≥ 1 × 10 ^ 3 copies/mL.
5. Utilisation concomitante de stéroïdes systémiques. L'utilisation récente ou actuelle de stéroïdes inhalés n'est pas exclusive.
6. Allergique aux immunothérapies et médicaments apparentés.
7. Patients souffrant d'une maladie cardiaque nécessitant un traitement ou d'une hypertension mal contrôlée.
8. Hyponatrémie : taux sérique de sodium < 125 mmol/L.
9. Potassium sérique de base < 3,5 mmol/L (la prise de suppléments de potassium avant de participer à l'étude pour augmenter le taux de potassium est acceptable).
10. Traitement antérieur par chimioradiothérapie, immunothérapie et médicament ciblant la tumeur effectué 2 semaines avant la participation à cette étude ou à la collecte de sang.
11. Les patients ont entrepris un traitement immunosuppresseur pour la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) dans les 4 semaines précédant la participation à cette étude ou à la collecte de sang, ou le patient a reçu un diagnostic de GVHD aiguë ou chronique.
12. Autre maladie grave pouvant empêcher les patients de participer à cette étude (par ex. diabète, dysfonction cardiaque sévère, infarctus du myocarde ou arythmies instables ou angor instable au cours des 6 derniers mois, ulcère gastrique, maladie auto-immune active, etc.).