Klinisk undersøgelse af omdirigerede autologe T-celler med en kimærisk antigenreceptor hos patienter med ondartede tumorer

Inklusionskriterier:

I. B-celle lymfoblastisk leukæmi/lymfom

1. Patienter i alderen 18 ~ 65 år med B-celle lymfoblastisk leukæmi/lymfom.
2. CD19-positiv B-celle lymfoblastisk leukæmi/lymfom.

3. Patienter med udækkede medicinske behov, for hvilke der ikke er kendt effektive behandlinger på nuværende tidspunkt:

   A. Tilbagefaldende eller refraktær (r/r) Akut lymfatisk leukæmi (ALL)

   Patienter med r/r ALL, for hvem hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) ikke er egnet af følgende årsager:

   1. Alder;
   2. Overdreven tumorbyrde eller samtidig sygdom;
   3. Ingen donor tilgængelig.

   B. CD19-positivt follikulært lymfom:

   1. Mindst 2 tidligere kemoterapi-regimer (ikke inklusive monoklonalt antistof (Rituxan)-behandling med et enkelt middel;
   2. Mindre end 6 måneder mellem sidste kemoterapi og sygdomsprogression (seneste progressionsfrie interval < 6 måneder);
   3. Sygdomsprogression efter seneste systemisk terapi (kemoterapi, MoAb osv.).

   C. Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

   1. Mindst 2 tidligere kemoterapiregimer (ikke inklusive monoklonalt antistof (Rituxan)-terapi med enkeltstof);
   2. Mindre end 6 måneder mellem sidste kemoterapi og sygdomsprogression (seneste progressionsfrie interval < 6 måneder);
   3. Ikke kvalificeret eller passende til konventionel HSCT.
   4. Sygdomsprogression efter seneste systemisk terapi (kemoterapi, MoAb osv.).

   D. Mantelcellelymfom

   1. Mindst 2 tidligere kemoterapiregimer (ikke inklusive monoklonalt antistof (Rituxan)-terapi med enkeltstof);
   2. Sygdomsprogression efter seneste systemisk terapi (kemoterapi, MoAb osv.)
   3. Tilbagefald efter tidligere autolog SCT.

   E. B-celle prolymfocytisk leukæmi (PLL)

   Tilbagefaldende eller resterende sygdom efter mindst 1 tidligere behandling og ikke kvalificeret til HSCT.

   F. CD19-positivt diffust stort B-cellet lymfom

   1. Mindst 2 tidligere kemoterapi-regimer (ikke inklusive monoklonalt antistof (Rituxan)-behandling med et enkelt middel;
   2. Stadie III-IV sygdom.
   3. Mindre end 6 måneder mellem sidste kemoterapi og sygdomsprogression (seneste progressionsfrie interval < 6 måneder);
   4. Sygdomsprogression efter seneste behandling (kemoterapi, MoAb osv.).
4. Forventet overlevelse > 12 uger.
5. Mindst én målbar læsion (≥ 10 mm) for patienter med lymfom.
6. ECOG scorer 0-1, eller KPS scorer > 70.
7. Tilstrækkelig venøs adgang til aferese eller venøs prøvetagning og ingen andre kontraindikationer for leukaferese.
8. WBC ≥ 2,5x10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L (til patienter med lymfom); Hb ≥ 9,0 g/dL; LY ≥ 0,47 x 10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Serum Alb ≥ 30 g/L.
10. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
11. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN.
12. Serum total bilirubin ≤ 1,5 ULN. Ovenstående laboratorieresultater bør ikke inkludere dem, der er opnået fra kontinuerlig understøttende behandling, der er i gang.

II. Myelom

1. Patienter i alderen 18-75 år med recidiverende eller refraktær myelomatose.
2. Knoglemarvsprøve bekræftes som BCMA-positiv ved flowcytometri eller patologisk undersøgelse.

3. Patienter med recidiverende eller refraktære maligniteter, som opfylder følgende beskrivelser:

   1. Den helbredende effekt er lille eller sygdom udviklet sig efter 2 forløb med standardbehandlingsregimen;
   2. Sygdom med tilbagefald efter kemoterapi eller HSCT. Den helbredende effekt er lille eller sygdom udviklet sig efter 2 forløb med originalt behandlingsregime;
   3. Mere end 30 dage mellem sidste behandling og sygdomsprogression;
   4. Der er ingen indikation for HSCT på nuværende tidspunkt;
   5. Sygdomsprogression er defineret i henhold til "Kinesiske retningslinjer for diagnose og behandling af myelomatose (version 2015)". En eller flere af følgende betingelser skal være opfyldt:

   jeg. Serum M-protein stiger ≥ 25 % (absolut stigning bør være ≥ 5 g/L). Hvis serum M-protein er ≥ 50 g/L ved baseline, kan stigningen i serum M-protein være ≥ 10 g/L; ii. Urin M-protein stiger ≥ 25 % (absolut stigning bør være ≥ 200 mg/24 timer); iii. Hvis serum og urin M-protein ikke kan påvises, er en ≥ 25 % stigning i forskellen mellem involverede og ikke-involverede FLC-niveauer påkrævet (absolut stigning bør være ≥ 100 mg/L); iv. Knoglemarvsplasmacelleprocenten stiger ≥ 25 % (absolut stigning bør være ≥ 10 %); v. Størrelsen af ​​eksisterende knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer øget med ≥ 25 %, eller udvikling af nye lytiske knoglelæsioner eller ofte vævsplasmacytomer; vi. Udvikling af hypercalcæmi, der kan tilskrives plasmacelleproliferativ lidelse (korrigeret calcium er > 2,8 mmol/L eller 11,5 mg/dL).

4. Forventet overlevelse > 12 uger.

5. Sygdommen er målbar, og mindst én af følgende betingelser skal være opfyldt:

   1. Serum M-protein er ≥ 10 g/l;
   2. 24-timers urin M-protein er ≥ 200 mg;
   3. Serum FLC er ≥ 5 mg/dL;
   4. Plasmacytomer, der kan måles eller evalueres ved billeddannelse;
   5. Knoglemarvsplasmacelleprocenten er ≥ 20 %.
6. ECOG scorer 0 - 1 eller CCI scorer ≤ 2.
7. Tilstrækkelig venøs adgang til aferese og venøs blodprøvetagning og ingen andre kontraindikationer for leukaferese.
8. WBC ≥ 1,5×10^9/L; PLT ≥ 45×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL.
9. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
10. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN. Ovenstående laboratorieresultater bør ikke inkludere dem, der er opnået fra kontinuerlig understøttende behandling, der er i gang.

III. Hepatocellulært karcinom (HCC)

1. Patienter i alderen 18 ~ 70 med refraktært hepatocellulært karcinom.
2. Patienter med HCC, der ikke kan udryddes ved resektion, som har modtaget ablation eller resektion inden for de sidste 4 til 12 uger.
3. IHC-test bekræftet som GPC3-positiv HCC.
4. Forventet overlevelse > 12 uger.
5. Mindst én målbar læsion (≥ 10 mm).
6. Skrumpelever: Child-Pugh klasse A eller Child-Pugh klasse B scorede til 7.
7. ECOG scorer 0 - 1 eller KPS scorer > 70.
8. Tilstrækkelig venøs adgang til aferese og venøs blodprøvetagning og ingen andre kontraindikationer for leukaferese.

9. Hæmatologi:

   WBC ≥ 2,5x10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MID ≥ 1,0×10^9/L; LY ≥ 0,4×10^9/L.

10. Blodkemi:

    Serum Alb ≥ 30 g/L; Serumlipase og serumamylase < 1,5 ULN; Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN; ALT ≤ 5 ULN; AST ≤ 5 ULN; Serum total bilirubin ≤ 2,5 ULN.

11. Koagulationstest:

    Protrombintiden er højst 4 sekunder længere end normal værdi.

12. Kunne forstå og underskrive det informerede samtykke. Alle testresultater bør ligge inden for deres normale områder, og patienterne modtager ikke kontinuerlig understøttende behandling.

IV. Pancreascarcinom og Adenocarcinom af Esophagogastric Junction

1. Patienter i alderen 18 ~ 70 år med patologisk bekræftet fremskreden pancreacarcinom og adenocarcinom i esophagogastric junction.
2. IHC-test bekræftet som Claudin18.2 positiv.
3. Patienter med fremskreden pancreascarcinom og adenocarcinom af esophagogastric junction, der ikke kan udryddes ved resektion.
4. Forventet overlevelse efter første dosis af forsøgslægemidlet > 12 uger.
5. Mindst én målbar læsion (≥ 10 mm) tilgængelig til billedvurdering.
6. ECOG scorer 0-1.
7. Tilstrækkelig venøs adgang til aferese og venøs blodprøvetagning og ingen andre kontraindikationer for leukaferese.
8. WBC ≥ 2,5x10^9/L; PLT ≥ 100×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MID ≥ 1,5×10^9/L; LY ≥ 0,47 x 10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Serum Alb ≥ 30 g/L.
10. Serumlipase og serumamylase < 1,5 ULN.
11. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
12. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN; Hvis der udvikles ossøs metastase eller levermetastase, og alkalisk fosfatase er > 2,5 ULN, bør ALAT og ASAT være < 1,5 ULN.
13. Serum total bilirubin ≤ 1,5 ULN.
14. PT: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Alle testresultater bør ligge inden for deres normale områder, og patienterne modtager ikke kontinuerlig understøttende behandling.

Ekskluderingskriterier:

Patienter med nogen af ​​følgende tilstande er ikke kvalificerede til denne undersøgelse.

1. Transduktion af mållymfocytter < 10 %, ekspansion som respons på αCD3/CD28-costimulering < 5 gange.
2. Gravide eller ammende kvinder.
3. HIV-positiv eller HCV-positiv
4. Ukontrolleret aktiv infektion, inklusive aktiv tuberkulose og HBV DNA-kopier ≥ 1×10^3 kopier/ml.
5. Samtidig brug af systemiske steroider. Nylig eller nuværende brug af inhalerede steroider er ikke udelukkende.
6. Allergisk over for immunterapier og relaterede lægemidler.
7. Patienter med hjertesygdomme, for hvilke behandling er nødvendig, eller med dårligt kontrolleret hypertension.
8. Hyponatriæmi: serumnatriumniveau < 125 mmol/L.
9. Baseline serumkalium < 3,5 mmol/L (at tage kaliumtilskud før deltagelse i undersøgelsen for at hæve kaliumniveauet er acceptabelt).
10. Tidligere behandling med kemoradioterapi, immunterapi og tumor-målrettet lægemiddel udført 2 uger før deltagelse i denne undersøgelse eller blodprøvetagning.
11. Patienter har taget immunsuppressor for graft-versus-host-sygdom (GVHD) inden for 4 uger før deltagelse i denne undersøgelse eller blodopsamling, eller patienten er diagnosticeret med akut eller kronisk GVHD.
12. Anden alvorlig sygdom, der kan forhindre patienter i at deltage i denne undersøgelse (f. diabetes, alvorlig hjertedysfunktion, myokardieinfarkt eller ustabile arytmier eller ustabil angina i de seneste 6 måneder, mavesår, aktiv autoimmun sygdom osv.).