Nikotiiniamidiribosidi ja mitokondrioiden biogeneesi
Nikotiiniamidiribosidin rooli mitokondrioiden biogeneesissä
Mitokondriot ovat tärkeitä solun osia, jotka vastaavat energian tuotannosta. Niiden tuottaman energian määrä riippuu siitä, kuinka paljon energiaa keho tarvitsee toimiakseen, ja tämä energiantuotanto voi olla vakavasti heikentynyt ihmisillä, joilla on mitokondriaalinen sairaus. Mitokondriotaudin oireet vaihtelevat laajasti, mutta niihin liittyy yleensä aivot, hermot ja lihakset, koska nämä ovat kudoksia, jotka tarvitsevat paljon energiaa. Mitokondriohäiriöt vaikuttavat yhdelle 5 000:sta Yhdistyneen kuningaskunnan väestöstä, eikä parannuskeinoa ole tällä hetkellä.
Jotkut tutkijat uskovat, että mitokondrioiden määrän lisääminen kehossa (mitokondrioiden biogeneesi) saattaa olla tehokas hoito mitokondrioiden oireisiin. Hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että nikotiiniamidiribosidi (NR) -niminen B-vitamiinityyppi pystyy lisäämään mitokondrioiden määrää, mikä lisää energiaa ja vähentää mitokondriotaudin oireita.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, voiko sama B-vitamiini, nikotiiniamidiribosidi, lisätä energiantuotantoa ja vähentää oireita ihmisillä, joilla on mitokondriaalinen sairaus.
Tutkimus koostuu kahdesta osasta:
Osa 1: Osallistujille annetaan kerta-annos nikotiiniamidiribosidia suun kautta ja verenkierron NR-tasot mitataan säännöllisin väliajoin. Tämä sisältää yhden yöpymisen ja yksinkertaiset verikokeet.
Osa 2: Tämä vaatii 6 erillistä käyntiä jokaiselta osallistujalta. Jokaiselle osallistujalle tehdään sarja standarditestejä, mukaan lukien lihasbiopsia ja MRI-skannaus, minkä jälkeen he suorittavat nikotiiniamidiribosidi-kurssin (kahdesti päivässä 4 viikon ajan). Neljän viikon hoidon jälkeen osallistujille tehdään samat testit uudelleen, jotta nähdään, onko hoitovaste muuttunut.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Mitokondriot ovat pääasiallinen energian lähde solussa adenosiinitrifosfaatin (ATP) muodossa. Mitokondrioiden ATP:n tuotanto on tiukasti säädelty solun energiatarpeen mukaan, mutta taustalla olevista ohjausmekanismeista tiedetään vähän. Tämä on tärkeää soluenergeetiikan biologian ymmärtämisen kannalta ja merkityksellistä myös potilaille, joilla on harvinaisia mitokondriosairauksia, joissa on ehdotettu, että mitokondrioiden proliferaation (biogeneesi) indusoiminen voisi olla tehokas hoitomuoto. Ennen terapeuttisten tutkimusten aloittamista on kuitenkin välttämätöntä kehittää ymmärrystämme homeostaattisista mekanismeista. Potilailla, joilla on mitokondriosairauksia, on lisääntynyt kyky mitokondrioiden lisääntymiseen, ja siksi ne tarjoavat ihanteellisen alustan mitokondrioiden homeostaasin tutkimiseen in vivo ihmisellä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on siksi tutkia homeostaattisia mekanismeja tässä yksilöryhmässä, koska todennäköisimmin näemme vaikutuksen tässä yhteydessä.
Nikotiiniamidiribosidi (NR), NAD+:n luonnollinen esiaste, tehostaa PGC1a-riippuvaista mitokondrioiden biogeneesireittiä, mikä lisää oksidatiivisen fosforylaation geenien transkriptiota ja parantaa myopaattisten hiirten motorista suorituskykyä. Tämä tutkimus on avoin kokeellinen lääketieteellinen tutkimus, jossa käytetään NR:ää, ja sen ensisijaisena tavoitteena on selvittää, onko mitokondrioiden biogeneesin ja fysiologisen toiminnan välillä mekaanista yhteyttä ihmisillä, joilla on samanlainen mitokondriaalinen sairaus.
Tämä projekti koostuu kahdesta tutkimuksesta, jotka suoritetaan sarjassa. Molemmat tutkivat potilaita, joilla on kliininen ja geneettinen diagnoosi:
i. Progressiivinen ulkoinen oftalmoplegia (PEO) sekä liikunta-intoleranssi/väsymys, joka johtuu yhdestä mitokondrion DNA:n deleetiosta
tai
ii. Mitokondriaalinen sairaus, jonka aiheuttaa m.3243A>G-mutaatio mitokondrioiden DNA:ssa
Tutkimus 1: 24 tunnin tutkimus ennen kokeellista interventiota NR:n biologisen hyötyosuuden vahvistamiseksi julkaistun tutkimuksen rajoissa.
Potilaat (n=5) kutsutaan CRF:ään yöpymään. Tarvittaessa virtsan raskaustesti tehdään ennen tutkimustoimenpiteiden aloittamista. Perusverinäyte otetaan ennen lisäravinteen antamista. Suun kautta annettavaa NR:ää annetaan annoksella 10 mg/kg - ja verinäytteitä otetaan 30 minuuttia, 1, 2, 6, 12 ja 24 tuntia annon jälkeen. Näitä näytteitä käytetään veren NR/NAD+-tasojen mittaamiseen asianmukaisina ajankohtina ja varmistavat, että ne ovat odotetulla tasolla ennen kokeelliseen interventioon siirtymistä.
Tutkimus 2: 4 viikon tutkimus sen määrittämiseksi, indusoiko NR mitokondrioiden biogeneesiä ja vaikuttaako mitokondrioiden toimintaan potilailla, joilla on mitokondriaalinen sairaus.
Potilaille (n=10) tehdään mitokondrioiden biogeneesin ja fysiologisten aktiivisuuksien mittaukset. Suun kautta annettavaa NR:ää annetaan annoksena 10 mg/kg kahdesti päivässä (otetaan kahdesti päivässä, ruokailun jälkeen), ja potilaita pyydetään palaamaan viikoittain tavallisiin havaintoihin ja antamaan verinäyte. 4 viikon NR-annon jälkeen potilaat palaavat mittaamaan mitokondrioiden biogeneesiparametrit ja fysiologiset aktiivisuudet.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Cambridge, Yhdistynyt kuningaskunta, CB20QQ
- Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Kliininen ja geneettinen diagnoosi:
- Progressiivinen ulkoinen oftalmoplegia (PEO) sekä liikunta-intoleranssi/väsymys, joka johtuu yhdestä mitokondrion DNA:n deleetiosta
- tai
- Mitokondriaalinen sairaus, jonka aiheuttaa m.3243A>G-mutaatio mitokondrioiden DNA:ssa
- Ikä 18-70 vuotta
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset vain, jos he eivät ole raskaana tai imetä tutkimukseen ottaessaan ja suostuvat olemaan raskaaksi tutkimuksen aikana. Naispuolisille osallistujille tehdään raskaustesti ennen tutkimuksen aloittamista.
- Allekirjoitettu tietoinen potilaan suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Puhdas PEO ilman liikunta-intoleranssia/väsymystä
- Kliinisesti merkittävä maksasairaus (esim. kirroosi tai aiempi hepatiitti)
- Merkittäviä muita neurologisia häiriöitä (kuten multippeliskleroosi, Parkinsonin tauti) tai vakavia muita sairauksia (kuten selvä kognitiivinen heikentyminen, psykiatrinen sairaus, sydämen tai keuhkojen vajaatoiminta, ortopediset tai reumatologiset sairaudet)
- Naiset, joilla on riski tulla raskaaksi (eli jotka eivät käytä säännöllistä ehkäisyä), jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta
- Naiset, jotka käyttävät yhdistelmäehkäisytabletteja (koska estrogeenit voivat indusoida mitokondrioiden biogeneesiä ja häiritä tutkimustuloksia)
- MRI - lääketieteellinen vasta-aihe, kuten sydämentahdistin, syväaivostimulaattori, aneurysmaklipsi tai merkittävä klaustrofobia
- Biopsia - koepalapaikan päällä olevat suonikohjut, kliinisesti merkittävä alaraajojen turvotus, aktiivinen alaraajojen infektio, antikoagulanttien tai verihiutaleiden estämiseen tarkoitettujen aineiden käyttö, jota ei voida keskeyttää, tunnettu verenvuotodiateesi
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Nikotiiniamidiribosidi
Tämä on avoin kokeellinen lääketieteellinen tutkimus. Kaikki koehenkilöt saavat saman annoksen nikotiiniamidiribosidia. |
Nikotiiniamidiribosidi on B-vitamiiniperheen jäsen, joka toimii NAD+:n, energiantuotantoon osallistuvan entsyymin esiasteena.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Biologinen hyötyosuus
Aikaikkuna: Farmakokinetiikka - 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen
|
Muutos nikotiiniamidiribosidin perustasoissa, jotka havaitaan osallistujien verenkierrossa normaalin oraalisen lisäannoksen jälkeen (0, 0,5, 1, 2, 6, 12 ja 24 tunnin kohdalla)
|
Farmakokinetiikka - 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen
|
|
Turvallisuus - Hoitoon liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Havainto yli 24 tunnin kuluttua nikotiiniamidiribosidin annon jälkeen.
Mahdollisten haittatapahtumien tai reaktioiden kirjaaminen
|
24 tuntia
|
|
Turvallisuus - verianalyyttien muutos
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Muutos lähtötasosta turvallisuuden veren analyyttitasoissa - CK, kreatiniini, alaniinitransaminaasi, aspartaattitransaminaasi (yksikköä U/L)
|
24 tuntia
|
|
Turvallisuus - lämpötila
Aikaikkuna: Muuta toimenpiteitä - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
Potilaan lämpötilan muutos lähtötilanteesta (celsiusastetta, mittaus 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 ja 24 tunnin kohdalla)
|
Muuta toimenpiteitä - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
|
Turvallisuus - verenpaine
Aikaikkuna: Muuta toimenpiteitä - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
Potilaan verenpaineen muutos lähtötasosta (mmHg, mittaus 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 ja 24 tunnin kohdalla)
|
Muuta toimenpiteitä - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
|
Turvallisuus - pulssi
Aikaikkuna: Muuta toimenpiteitä - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
Potilaan pulssin muutos lähtötasosta (bpm, mittaus 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 ja 24 tunnin kohdalla)
|
Muuta toimenpiteitä - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
|
Mitokondrioiden biogeneesi - magneettikuvaus
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Muutos mitokondrioiden toiminnan in vivo -mittauksessa 4 viikon NR-hoidon alussa ja lopussa (31P-MRS mitokondrioiden toiminnan mittaus - fosfokreatiinin täydennys harjoituksen jälkeen)
|
4 viikkoa
|
|
Mitokondrioiden biogeneesi - Hengitysketjun entsyymianalyysi
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Mitokondrioiden toiminnan muutos lähtötilanteesta neljän viikon NR-hoidon alussa ja lopussa (hengitysketjuentsyymianalyysi)
|
4 viikkoa
|
|
Mitokondrioiden biogeneesi - mitokondrioiden DNA:n kvantifiointi
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Muutos lähtötasosta mitokondrioiden DNA:n määrässä 4 viikon NR-hoidon alussa ja lopussa (mtDNA:n kvantifiointi)
|
4 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaikutus mitokondrioiden oireisiin - Dynamometrinen lihasvoiman mitta
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Osallistujia pyydetään suorittamaan lihasvoiman dynamometrinen mittaus käsidynamometrillä ennen ja jälkeen hoidon.
Voima mitattuna kg.
|
4 viikkoa
|
|
Vaikutus mitokondrioiden oireisiin - 6 minuutin kävelymatka
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Osallistujia pyydetään suorittamaan 6 minuutin kävelytesti ennen ja jälkeen hoidon.
Matka, jonka he voivat kävellä 6 minuutissa, mitataan metreinä.
|
4 viikkoa
|
|
Vaikutus mitokondrioiden oireisiin - elämänlaatu (SF36 - kvalitatiivinen)
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Osallistujia pyydetään täyttämään SF36 (lyhyt lomake 36) elämänlaatukysely ennen ja jälkeen hoidon.
Tämä on tavallinen terveystutkimus, jota käytetään rutiininomaisesti kliinisessä käytännössä.
|
4 viikkoa
|
|
Vaikutus mitokondrioiden oireisiin - Ajastettu ylös ja meno.
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Osallistujia pyydetään suorittamaan Timed up and go -testi ennen ja jälkeen hoidon.
Aika, joka kuluu nousemiseen istumisesta seisomaan, mitataan sekunneissa.
|
4 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Patrick Chinnery, Prof., University of Cambridge
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Metaboliset sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Silmäsairaudet
- Neurologiset ilmenemismuodot
- Sairauden ominaisuudet
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Lihassairaudet
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Kraniaalihermoston sairaudet
- Silmien motiliteettihäiriöt
- Halvaus
- Krooninen sairaus
- Mitokondrioiden sairaudet
- Mitokondriaaliset myopatiat
- Oftalmoplegia, krooninen etenevä ulkoinen
- Oftalmoplegia
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Vasodilataattorit
- Antimetaboliitit
- Mikroravinteet
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- Vitamiinit
- B-vitamiinikompleksi
- Nikotiinihapot
- Niasiiniamidi
- Niasiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- A094351
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .