Nicotinamide Riboside en mitochondriale biogenese

Mitochondriën zijn de primaire energiebron in de cel, in de vorm van adenosinetrifosfaat (ATP). Mitochondriale ATP-productie wordt strak gereguleerd volgens de energiebehoefte van de cel, maar er is weinig bekend over de onderliggende controlemechanismen. Dit is belangrijk voor het begrijpen van de biologie van celenergetica en ook relevant voor patiënten met zeldzame mitochondriale ziekten waarbij is voorgesteld dat het induceren van mitochondriale proliferatie (biogenese) een effectieve behandeling zou kunnen zijn. Voordat we echter aan therapeutische studies beginnen, is het essentieel om ons begrip van de homeostatische mechanismen te ontwikkelen. Patiënten met mitochondriale ziekten vertonen een verhoogd vermogen tot mitochondriale proliferatie en bieden daarom een ​​ideaal platform om mitochondriale homeostase in vivo bij de mens te bestuderen. Het doel van deze studie is daarom om de homeostatische mechanismen in deze groep individuen te onderzoeken, omdat we in deze context het meest waarschijnlijk een effect zullen zien.

Nicotinamide riboside (NR), een natuurlijke voorloper van NAD+, stimuleert de PGC1α-afhankelijke mitochondriale biogenese-route, wat leidt tot verhoogde transcriptie van genen van de oxidatieve fosforylering en verbeterde motorische prestaties van myopathische muizen. Deze studie is een open-label experimentele geneeskundestudie waarbij NR wordt gebruikt met als primair doel te bepalen of er een mechanistisch verband bestaat tussen mitochondriale biogenese en fysiologische functie bij mensen met een vergelijkbare mitochondriale ziekte.

Dit project bestaat uit twee onderzoeken die in serie worden uitgevoerd. Beiden zullen patiënten onderzoeken met een klinische en genetische diagnose van:

i. Progressieve externe oftalmoplegie (PEO) plus inspanningsintolerantie/vermoeidheid, veroorzaakt door een enkele deletie van mitochondriaal DNA

of

ii. Mitochondriale ziekte veroorzaakt door de m.3243A>G-mutatie in mitochondriaal DNA

Studie 1: een studie van 24 uur vóór de experimentele interventie, om de biologische beschikbaarheid van NR te bevestigen bij een dosering binnen het bereik van een gepubliceerde studie.

Patiënten (n=5) worden uitgenodigd voor een overnachting in het CRF. Indien van toepassing, wordt er een urinaire zwangerschapstest uitgevoerd voordat met de onderzoeksprocedures wordt begonnen. Voorafgaand aan de toediening van het supplement zal een basisbloedmonster worden genomen. Orale NR zal worden toegediend in een dosering van 10 mg/kg, en bloedmonsters zullen 30 minuten, 1, 2, 6, 12 en 24 uur na toediening worden afgenomen. Deze monsters zullen worden gebruikt voor het meten van NR/NAD+-waarden in het bloed op de relevante tijdstippen en om ervoor te zorgen dat deze op de verwachte niveaus zijn alvorens over te gaan tot experimentele interventie.

Studie 2: een studie van 4 weken om te bepalen of NR mitochondriale biogenese induceert en de mitochondriale functie beïnvloedt bij patiënten met mitochondriale ziekte.

Patiënten (n=10) ondergaan metingen van mitochondriale biogenese en fysiologische activiteiten. Orale NR zal worden toegediend in een dosering van 10 mg/kg b.i.d, (tweemaal daags ingenomen, na voedsel) en patiënten zullen worden gevraagd om wekelijks terug te komen voor standaardobservaties en om een ​​bloedmonster af te staan. Na 4 weken NR-toediening komen patiënten terug voor een herhalingsmeting van de mitochondriale biogeneseparameters en fysiologische activiteiten