Ribosídeo de nicotinamida e biogênese mitocondrial
O papel do ribosídeo de nicotinamida na biogênese mitocondrial
As mitocôndrias são partes importantes da célula que são responsáveis pela produção de energia. A quantidade de energia que produzem depende de quanta energia o corpo precisa para funcionar e essa produção de energia pode ser gravemente prejudicada em pessoas com doença mitocondrial. Os sintomas da doença mitocondrial variam muito, mas geralmente envolvem o cérebro, nervos e músculos, pois são tecidos que precisam de muita energia. Os distúrbios mitocondriais afetam 1 em 5.000 da população do Reino Unido e atualmente não há cura.
Alguns cientistas acham que aumentar o número de mitocôndrias no corpo (biogênese mitocondrial) pode ser um tratamento eficaz para os sintomas da doença mitocondrial. Estudos realizados em camundongos mostraram que um tipo de vitamina B chamada Nicotinamida Ribosídeo (NR) é capaz de aumentar o número de mitocôndrias, levando ao aumento da energia e à redução dos sintomas da doença mitocondrial.
O objetivo deste estudo é investigar se a mesma vitamina B, Nicotinamida Ribosídeo, pode aumentar a produção de energia e reduzir os sintomas em humanos com doença mitocondrial.
O estudo será composto por duas partes:
Parte 1: Os participantes receberão uma única dose oral de ribosídeo de nicotinamida e os níveis de NR em sua corrente sanguínea serão medidos em intervalos regulares. Isso envolverá um único pernoite e exames de sangue simples.
Parte 2: Isso requer 6 visitas separadas de cada participante. Cada participante passará por uma série de testes padrão, incluindo uma biópsia muscular e uma ressonância magnética, e então farão um curso de nicotinamida ribosídeo (duas vezes ao dia durante 4 semanas). Após 4 semanas de tratamento, os participantes serão submetidos novamente aos mesmos exames para verificar se houve alguma alteração na resposta ao tratamento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As mitocôndrias são a principal fonte de energia dentro da célula, na forma de trifosfato de adenosina (ATP). A produção de ATP mitocondrial é rigidamente regulada de acordo com os requisitos de energia da célula, mas pouco se sabe sobre os mecanismos de controle subjacentes. Isso é importante para a compreensão da biologia da energia celular e também relevante para pacientes com doenças mitocondriais raras, onde foi proposto que a indução da proliferação mitocondrial (biogênese) pode ser um tratamento eficaz. No entanto, antes de embarcar em estudos terapêuticos, é essencial desenvolver nossa compreensão dos mecanismos homeostáticos. Pacientes com doenças mitocondriais apresentam uma capacidade aumentada de proliferação mitocondrial e, portanto, fornecem uma plataforma ideal para estudar a homeostase mitocondrial in vivo no homem. O objetivo deste estudo, portanto, é investigar os mecanismos homeostáticos neste grupo de indivíduos porque é mais provável que vejamos um efeito neste contexto.
O ribosídeo de nicotinamida (NR), um precursor natural do NAD+, potencializa a via de biogênese mitocondrial dependente de PGC1α, levando ao aumento da transcrição de genes da fosforilação oxidativa e melhora do desempenho motor de camundongos miopáticos. Este estudo é um estudo de medicina experimental de rótulo aberto usando NR com o objetivo principal de determinar se existe uma ligação mecanicista entre a biogênese mitocondrial e a função fisiológica em humanos com uma doença mitocondrial semelhante.
Este projeto consiste em dois estudos, realizados em série. Ambos investigarão pacientes com diagnóstico clínico e genético de:
eu. Oftalmoplegia externa progressiva (PEO) mais intolerância/fadiga ao exercício, causada por uma única deleção do DNA mitocondrial
ou
ii. Doença mitocondrial causada pela mutação m.3243A>G no DNA mitocondrial
Estudo 1: um estudo de 24 horas antes da intervenção experimental, para confirmar a biodisponibilidade de NR em uma dosagem dentro da faixa de um estudo publicado.
Os pacientes (n=5) serão convidados para pernoite no CRF. Se aplicável, um teste urinário de gravidez será realizado antes do início de qualquer procedimento do estudo. Uma amostra de sangue basal será coletada antes da administração do suplemento. NR oral será administrado na dosagem de 10mg/kg -, e amostras de sangue serão coletadas em 30 minutos, 1, 2, 6, 12 e 24 horas após a administração. Essas amostras serão usadas para medir os níveis de NR/NAD+ no sangue nos pontos de tempo relevantes e garantir que estejam nos níveis esperados antes de prosseguir para a intervenção experimental.
Estudo 2: um estudo de 4 semanas para determinar se NR induz a biogênese mitocondrial e afeta a função mitocondrial em pacientes com doença mitocondrial.
Os pacientes (n=10) serão submetidos a medidas de biogênese mitocondrial e atividades fisiológicas. Oral NR será administrado em uma dosagem de 10 mg/kg b.i.d, (tomado duas vezes ao dia, após a refeição) e os pacientes serão solicitados a retornar semanalmente para observações padrão e para fornecer uma amostra de sangue. Após 4 semanas de administração de NR, os pacientes retornarão para uma medição repetida dos parâmetros de biogênese mitocondrial e atividades fisiológicas
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Zoe McIntyre, MSc
- Número de telefone: 0044 1223 331506
- E-mail: mitopatients@mrc-mbu.cam.ac.uk
Locais de estudo
-
-
-
Cambridge, Reino Unido, CB20QQ
- Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Diagnóstico clínico e genético de:
- Oftalmoplegia externa progressiva (PEO) mais intolerância/fadiga ao exercício, causada por uma única deleção do DNA mitocondrial
- ou
- Doença mitocondrial causada pela mutação m.3243A>G no DNA mitocondrial
- Idade 18-70 anos
- Mulheres em idade fértil somente se não estiverem grávidas ou amamentando no momento da inclusão no estudo e concordarem em não engravidar durante o estudo. As participantes do sexo feminino serão submetidas a um teste de gravidez antes do início do estudo.
- Consentimento informado assinado pelo paciente
Critério de exclusão:
- PEO puro sem intolerância/fadiga ao exercício
- Doença hepática clinicamente significativa (por exemplo, cirrose ou histórico de hepatite)
- Presença de outros distúrbios neurológicos significativos (como esclerose múltipla, doença de Parkinson) ou comorbidades importantes (como comprometimento cognitivo definido, doença psiquiátrica, insuficiência cardíaca ou pulmonar, distúrbios ortopédicos ou reumatológicos)
- Mulheres com risco de gravidez (ou seja, que não usam métodos contraceptivos regulares), grávidas, lactantes ou planejando engravidar
- Mulheres tomando a pílula anticoncepcional oral combinada (uma vez que os estrogênios podem induzir a biogênese mitocondrial e interferir nos resultados do estudo)
- Para ressonância magnética - contra-indicação médica, por exemplo, marca-passo, estimulador cerebral profundo, clipe de aneurisma ou claustrofobia significativa
- Para biópsia - veias varicosas sobre o local da biópsia, edema clinicamente significativo dos membros inferiores, infecção ativa dos membros inferiores, uso de anticoagulantes ou agentes antiplaquetários que não podem ser descontinuados, diátese hemorrágica conhecida
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Ribosídeo de Nicotinamida
Este é um estudo de medicina experimental de rótulo aberto. Todos os indivíduos receberão a mesma dosagem do suplemento Nicotinamida Riboside. |
O ribosídeo de nicotinamida é um membro da família da vitamina B que atua como um precursor do NAD+, uma enzima envolvida na produção de energia.
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Biodisponibilidade
Prazo: Medida farmacocinética - 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 e 24 horas pós-dose
|
Alteração nos níveis basais de ribosídeo de nicotinamida detectável na corrente sanguínea dos participantes após uma dose oral padrão do suplemento (em 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 e 24 horas)
|
Medida farmacocinética - 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 e 24 horas pós-dose
|
|
Segurança - Incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento
Prazo: 24 horas
|
Observação durante 24 horas após a administração do Ribosídeo de Nicotinamida.
Registro de quaisquer eventos ou reações adversas
|
24 horas
|
|
Segurança - mudança nos analitos do sangue
Prazo: 24 horas
|
Alteração desde a linha de base nos níveis de segurança de analitos sanguíneos - CK, Creatinina, Alanina Transaminase, Aspartato Transaminase (Unidades U/L)
|
24 horas
|
|
Segurança - temperatura
Prazo: Mudança de medidas - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 horas pós-dose
|
Mudança da linha de base na temperatura do paciente (graus Celsius, medição em 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 e 24 horas)
|
Mudança de medidas - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 horas pós-dose
|
|
Segurança - pressão arterial
Prazo: Mudança de medidas - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 horas pós-dose
|
Alteração da linha de base na pressão arterial do paciente (mmHg, medição em 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 e 24 horas)
|
Mudança de medidas - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 horas pós-dose
|
|
Segurança - pulso
Prazo: Mudança de medidas - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 horas pós-dose
|
Mudança da linha de base no pulso do paciente (bpm, medição em 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 e 24 horas)
|
Mudança de medidas - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 horas pós-dose
|
|
Biogênese mitocondrial - Ressonância Magnética
Prazo: 4 semanas
|
Alteração na medição in vivo da função mitocondrial no início e no final das 4 semanas de tratamento com NR (medição 31P-MRS da função mitocondrial - reposição de fosfocreatina após o exercício)
|
4 semanas
|
|
Biogênese mitocondrial - Análise Enzimática da Cadeia Respiratória
Prazo: 4 semanas
|
Alteração da linha de base na função mitocondrial no início e no final das 4 semanas de tratamento com NR (análise enzimática da cadeia respiratória)
|
4 semanas
|
|
Biogênese mitocondrial - quantificação do DNA mitocondrial
Prazo: 4 semanas
|
Mudança da linha de base na quantidade de DNA mitocondrial no início e no final das 4 semanas de tratamento com NR (quantificação de mtDNA)
|
4 semanas
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Impacto nos sintomas da doença mitocondrial - Medida dinamométrica da força muscular
Prazo: 4 semanas
|
Os participantes serão solicitados a completar a medida dinamométrica do teste de força muscular, usando um dinamômetro portátil, antes e após o tratamento.
Força medida em kg.
|
4 semanas
|
|
Impacto nos sintomas da doença mitocondrial - caminhada de 6 minutos
Prazo: 4 semanas
|
Os participantes serão solicitados a completar o teste de caminhada de 6 minutos antes e após o tratamento.
A distância que eles podem percorrer em 6 minutos será medida em metros.
|
4 semanas
|
|
Impacto nos sintomas da doença mitocondrial - Qualidade de vida (SF36 - qualitativo)
Prazo: 4 semanas
|
Os participantes serão solicitados a preencher o questionário de qualidade de vida SF36 (Formulário curto 36) antes e depois do tratamento.
Esta é uma pesquisa de saúde padrão usada rotineiramente na prática clínica.
|
4 semanas
|
|
Impacto nos sintomas da doença mitocondrial - Levantar-e-partir cronometrado.
Prazo: 4 semanas
|
Os participantes serão solicitados a completar o teste Timed up and go antes e depois do tratamento.
O tempo necessário para se levantar da posição sentada para a posição em pé será medido em segundos.
|
4 semanas
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Patrick Chinnery, Prof., University of Cambridge
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças Metabólicas
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças oculares
- Manifestações Neurológicas
- Atributos da doença
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças Musculares
- Doenças Neuromusculares
- Doenças do Nervo Craniano
- Distúrbios da motilidade ocular
- Paralisia
- Doença crônica
- Doenças Mitocondriais
- Miopatias Mitocondriais
- Oftalmoplegia Externa Progressiva Crônica
- Oftalmoplegia
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Vasodilatadores
- Antimetabólitos
- Micronutrientes
- Agentes Hipolipidêmicos
- Agentes Reguladores Lipídicos
- Vitaminas
- Complexo de Vitamina B
- Ácidos Nicotínicos
- Niacinamida
- Niacina
Outros números de identificação do estudo
- A094351
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .