Nikotinamid ribosid og mitokondriell biogenese

Mitokondrier er den primære energikilden i cellen, i form av adenosintrifosfat (ATP). Mitokondriell ATP-produksjon er tett regulert i henhold til energibehovet til cellen, men lite er kjent om de underliggende kontrollmekanismene. Dette er viktig for forståelsen av biologien til celleenergetikk og også relevant for pasienter med sjeldne mitokondrielle sykdommer hvor det har blitt foreslått at indusering av mitokondriell spredning (biogenese) kan være en effektiv behandling. Før vi begynner på terapeutiske studier, er det imidlertid viktig å utvikle vår forståelse av de homeostatiske mekanismene. Pasienter med mitokondrielle sykdommer viser en forbedret kapasitet for mitokondriell spredning, og gir derfor en ideell plattform for å studere mitokondriell homeostase in vivo hos mennesker. Målet med denne studien er derfor å undersøke de homeostatiske mekanismene i denne gruppen av individer fordi vi mest sannsynlig vil se en effekt i denne sammenhengen.

Nikotinamidribosid (NR), en naturlig forløper for NAD+, øker den PGC1α-avhengige mitokondrielle biogeneseveien, noe som fører til økt transkripsjon av gener fra den oksidative fosforyleringen og forbedret motorytelse til myopatiske mus. Denne studien er en åpen eksperimentell medisinstudie med bruk av NR med det primære målet å avgjøre om det er en mekanistisk sammenheng mellom mitokondriell biogenese og fysiologisk funksjon hos mennesker med en lignende mitokondriell sykdom.

Dette prosjektet består av to studier, utført i serier. Begge vil undersøke pasienter med en klinisk og genetisk diagnose av:

Jeg. Progressiv ekstern oftalmoplegi (PEO) pluss treningsintoleranse/tretthet, forårsaket av en enkelt sletting av mitokondrielt DNA

eller

ii. Mitokondriell sykdom forårsaket av m.3243A>G-mutasjonen i mitokondrielt DNA

Studie 1: en 24 timers studie før den eksperimentelle intervensjonen, for å bekrefte biotilgjengeligheten av NR ved en dose innenfor rekkevidden til en publisert studie.

Pasienter (n=5) vil bli invitert til CRF for en overnatting. Hvis det er aktuelt, vil en uringraviditetstest bli utført før noen studieprosedyrer starter. En baseline blodprøve vil bli tatt før administrering av tilskuddet. Oral NR vil bli administrert i en dose på 10 mg/kg -, og blodprøver vil bli tatt 30 minutter, 1, 2, 6, 12 og 24 timer etter administrering. Disse prøvene vil bli brukt for måling av NR/NAD+-nivåer i blod på de relevante tidspunktene og sikre at disse er på forventede nivåer før man går videre til eksperimentell intervensjon.

Studie 2: en 4-ukers studie for å bestemme om NR induserer mitokondriell biogenese og påvirker mitokondriell funksjon hos pasienter med mitokondriell sykdom.

Pasienter (n=10) vil gjennomgå målinger av mitokondriell biogenese og fysiologiske aktiviteter. Oral NR vil bli administrert i en dose på 10 mg/kg b.i.d (tatt to ganger daglig, etter mat) og pasienter vil bli bedt om å returnere ukentlig for standard observasjoner og å gi en blodprøve. Etter 4 uker med NR-administrasjon, vil pasienter returnere for et gjentatt mål av mitokondrielle biogeneseparametere og fysiologiske aktiviteter