Rybozyd nikotynamidu i biogeneza mitochondrialna

Mitochondria są głównym źródłem energii w komórce, w postaci trójfosforanu adenozyny (ATP). Mitochondrialna produkcja ATP jest ściśle regulowana zgodnie z zapotrzebowaniem komórki na energię, ale niewiele wiadomo na temat leżących u jej podstaw mechanizmów kontrolnych. Jest to ważne dla zrozumienia biologii energetyki komórkowej, a także istotne dla pacjentów z rzadkimi chorobami mitochondrialnymi, u których zaproponowano, że indukowanie proliferacji mitochondriów (biogenezy) może być skutecznym leczeniem. Jednak przed rozpoczęciem badań terapeutycznych konieczne jest pogłębienie naszej wiedzy na temat mechanizmów homeostatycznych. Pacjenci z chorobami mitochondrialnymi wykazują zwiększoną zdolność do proliferacji mitochondriów, a zatem stanowią idealną platformę do badania homeostazy mitochondrialnej in vivo u człowieka. Dlatego celem tego badania jest zbadanie mechanizmów homeostatycznych w tej grupie osób, ponieważ najprawdopodobniej zobaczymy efekt w tym kontekście.

Rybozyd nikotynamidu (NR), naturalny prekursor NAD+, wzmacnia zależny od PGC1α szlak biogenezy mitochondriów, prowadząc do zwiększonej transkrypcji genów fosforylacji oksydacyjnej i poprawy sprawności motorycznej myszy miopatycznych. To badanie jest otwartym badaniem medycyny eksperymentalnej z wykorzystaniem NR, którego głównym celem jest ustalenie, czy istnieje mechanistyczny związek między biogenezą mitochondriów a funkcjami fizjologicznymi u ludzi z podobną chorobą mitochondrialną.

Projekt ten składa się z dwóch badań, przeprowadzonych w serii. Oba będą badać pacjentów z kliniczną i genetyczną diagnozą:

ja. Postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (PEO) plus nietolerancja wysiłku/zmęczenie spowodowane pojedynczą delecją mitochondrialnego DNA

lub

II. Choroba mitochondrialna spowodowana mutacją m.3243A>G w mitochondrialnym DNA

Badanie 1: 24-godzinne badanie przed interwencją eksperymentalną w celu potwierdzenia biodostępności NR w dawce mieszczącej się w zakresie opublikowanych badań.

Pacjenci (n=5) zostaną zaproszeni do CRF na nocleg. W stosownych przypadkach przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych zostanie przeprowadzony test ciążowy z moczu. Przed podaniem suplementu zostanie pobrana wyjściowa próbka krwi. Doustny NR zostanie podany w dawce 10 mg/kg, a próbki krwi zostaną pobrane po 30 minutach, 1, 2, 6, 12 i 24 godzinach po podaniu. Próbki te zostaną użyte do pomiaru poziomów NR/NAD+ we krwi w odpowiednich punktach czasowych i upewnienia się, że są one na oczekiwanych poziomach przed przystąpieniem do interwencji eksperymentalnej.

Badanie 2: 4-tygodniowe badanie mające na celu określenie, czy NR indukuje biogenezę mitochondriów i wpływa na funkcję mitochondriów u pacjentów z chorobą mitochondrialną.

Pacjenci (n=10) zostaną poddani pomiarom biogenezy mitochondriów i aktywności fizjologicznej. Doustny NR będzie podawany w dawce 10 mg/kg dwa razy dziennie (przyjmowany dwa razy dziennie, po posiłku), a pacjenci będą proszeni o cotygodniowe wizyty w celu wykonania standardowych obserwacji i pobrania próbki krwi. Po 4 tygodniach podawania NR pacjenci wrócą na powtórny pomiar parametrów biogenezy mitochondriów i czynności fizjologicznych