Nikotinamid ribosid og mitokondriel biogenese

Mitokondrier er den primære energikilde i cellen, i form af adenosintrifosfat (ATP). Mitokondriel ATP-produktion er stramt reguleret i henhold til cellens energibehov, men man ved kun lidt om de underliggende kontrolmekanismer. Dette er vigtigt for forståelsen af ​​celleenergiens biologi og også relevant for patienter med sjældne mitokondrielle sygdomme, hvor det er blevet foreslået, at inducering af mitokondriel proliferation (biogenese) kan være en effektiv behandling. Men før vi går i gang med terapeutiske undersøgelser, er det vigtigt at udvikle vores forståelse af de homøostatiske mekanismer. Patienter med mitokondrielle sygdomme viser en øget kapacitet til mitokondriel proliferation og udgør derfor en ideel platform til at studere mitokondriel homeostase in vivo hos mennesker. Formålet med denne undersøgelse er derfor at undersøge de homøostatiske mekanismer i denne gruppe af individer, fordi vi højst sandsynligt vil se en effekt i denne sammenhæng.

Nikotinamid ribosid (NR), en naturlig NAD+ forløber, booster den PGC1α-afhængige mitokondrielle biogenese-vej, hvilket fører til øget transskription af gener fra den oxidative phosphorylering og forbedret motorisk ydeevne af myopatiske mus. Denne undersøgelse er et åbent eksperimentelt medicinstudie, der bruger NR med det primære formål at bestemme, om der er en mekanistisk sammenhæng mellem mitokondriel biogenese og fysiologisk funktion hos mennesker med en lignende mitokondriel sygdom.

Dette projekt består af to undersøgelser, udført i serier. Begge vil undersøge patienter med en klinisk og genetisk diagnose af:

jeg. Progressiv ekstern oftalmoplegi (PEO) plus træningsintolerance/træthed, forårsaget af en enkelt deletion af mitokondrielt DNA

eller

ii. Mitokondriel sygdom forårsaget af m.3243A>G-mutationen i mitokondrielt DNA

Undersøgelse 1: en 24 timers undersøgelse før den eksperimentelle intervention, for at bekræfte biotilgængeligheden af ​​NR ved en dosis inden for rækkevidden af ​​en offentliggjort undersøgelse.

Patienter (n=5) vil blive inviteret til CRF for en overnatning. Hvis det er relevant, vil der blive udført en uringraviditetstest, før nogen undersøgelsesprocedurer påbegyndes. En baseline blodprøve vil blive taget før administration af tilskuddet. Oral NR vil blive indgivet i en dosis på 10 mg/kg -, og blodprøver vil blive udtaget 30 minutter, 1, 2, 6, 12 og 24 timer efter administration. Disse prøver vil blive brugt til måling af NR/NAD+-niveauer i blod på de relevante tidspunkter og sikre, at disse er på forventede niveauer, før der fortsættes til eksperimentel intervention.

Studie 2: en 4-ugers undersøgelse for at bestemme, om NR inducerer mitokondriel biogenese og påvirker mitokondriel funktion hos patienter med mitokondriel sygdom.

Patienter (n=10) vil gennemgå målinger af mitokondriel biogenese og fysiologiske aktiviteter. Oral NR vil blive indgivet i en dosis på 10 mg/kg b.i.d. (tages to gange dagligt efter mad), og patienterne vil blive bedt om at vende tilbage ugentligt til standardobservationer og give en blodprøve. Efter 4 ugers NR-administration vil patienter vende tilbage for en gentagen måling af mitokondrielle biogeneseparametre og fysiologiske aktiviteter