Nicotinamide Riboside et biogenèse mitochondriale

Les mitochondries sont la principale source d'énergie dans la cellule, sous la forme d'adénosine triphosphate (ATP). La production d'ATP mitochondriale est étroitement régulée en fonction des besoins énergétiques de la cellule, mais on sait peu de choses sur les mécanismes de contrôle sous-jacents. Ceci est important pour la compréhension de la biologie de l'énergétique cellulaire et également pertinent pour les patients atteints de maladies mitochondriales rares où il a été proposé que l'induction de la prolifération mitochondriale (biogenèse) pourrait être un traitement efficace. Cependant, avant de se lancer dans des études thérapeutiques, il est indispensable de développer notre compréhension des mécanismes homéostatiques. Les patients atteints de maladies mitochondriales présentent une capacité accrue de prolifération mitochondriale et constituent donc une plate-forme idéale pour étudier l'homéostasie mitochondriale in vivo chez l'homme. Le but de cette étude est donc d'étudier les mécanismes homéostatiques dans ce groupe d'individus, car nous sommes plus susceptibles de voir un effet dans ce contexte.

Le nicotinamide riboside (NR), un précurseur naturel du NAD+, stimule la voie de biogenèse mitochondriale dépendante de PGC1α, entraînant une transcription accrue des gènes de la phosphorylation oxydative et une amélioration des performances motrices des souris myopathes. Cette étude est une étude de médecine expérimentale en ouvert utilisant la NR dans le but principal de déterminer s'il existe un lien mécaniste entre la biogenèse mitochondriale et la fonction physiologique chez les humains atteints d'une maladie mitochondriale similaire.

Ce projet consiste en deux études, réalisées en série. Les deux enquêteront sur des patients présentant un diagnostic clinique et génétique de :

je. Ophtalmoplégie externe progressive (PEO) plus intolérance à l'exercice/fatigue, causée par une seule suppression de l'ADN mitochondrial

ou alors

ii. Maladie mitochondriale causée par la mutation m.3243A>G dans l'ADN mitochondrial

Étude 1 : une étude de 24 heures avant l'intervention expérimentale, pour confirmer la biodisponibilité de NR à un dosage dans la gamme d'une étude publiée.

Les patients (n=5) seront invités au CRF pour une nuitée. Le cas échéant, un test de grossesse urinaire sera effectué avant le début de toute procédure d'étude. Un échantillon de sang de base sera prélevé avant l'administration du supplément. Le NR oral sera administré à une dose de 10 mg/kg - et des échantillons de sang seront prélevés 30 minutes, 1, 2, 6, 12 et 24 heures après l'administration. Ces échantillons seront utilisés pour mesurer les niveaux de NR/NAD+ dans le sang aux moments pertinents et s'assurer qu'ils sont aux niveaux attendus avant de procéder à une intervention expérimentale.

Étude 2 : une étude de 4 semaines pour déterminer si la NR induit la biogenèse mitochondriale et affecte la fonction mitochondriale chez les patients atteints d'une maladie mitochondriale.

Les patients (n = 10) subiront des mesures de la biogenèse mitochondriale et des activités physiologiques. Le NR oral sera administré à une dose de 10 mg/kg b.i.d. (pris deux fois par jour, après les repas) et les patients seront invités à revenir chaque semaine pour des observations standard et à fournir un échantillon de sang. Après 4 semaines d'administration de NR, les patients reviendront pour une mesure répétée des paramètres de biogenèse mitochondriale et des activités physiologiques