Riboside di nicotinammide e biogenesi mitocondriale

I mitocondri sono la principale fonte di energia all'interno della cellula, sotto forma di adenosina trifosfato (ATP). La produzione di ATP mitocondriale è strettamente regolata in base al fabbisogno energetico della cellula, ma si sa poco sui meccanismi di controllo sottostanti. Questo è importante per la comprensione della biologia dell'energetica cellulare e rilevante anche per i pazienti con rare malattie mitocondriali in cui è stato proposto che l'induzione della proliferazione mitocondriale (biogenesi) potrebbe essere un trattamento efficace. Tuttavia, prima di intraprendere studi terapeutici, è essenziale sviluppare la nostra comprensione dei meccanismi omeostatici. I pazienti con malattie mitocondriali mostrano una maggiore capacità di proliferazione mitocondriale e quindi forniscono una piattaforma ideale per studiare l'omeostasi mitocondriale in vivo nell'uomo. Lo scopo di questo studio, quindi, è quello di indagare i meccanismi omeostatici in questo gruppo di individui perché è più probabile vedere un effetto in questo contesto.

Il riboside di nicotinammide (NR), un precursore naturale NAD+, aumenta la via della biogenesi mitocondriale dipendente da PGC1α, portando ad un aumento della trascrizione dei geni della fosforilazione ossidativa e a migliori prestazioni motorie dei topi miopatici. Questo studio è uno studio di medicina sperimentale in aperto che utilizza NR con l'obiettivo principale di determinare se esiste un legame meccanicistico tra la biogenesi mitocondriale e la funzione fisiologica negli esseri umani con una malattia mitocondriale simile.

Questo progetto si compone di due studi, condotti in serie. Entrambi esamineranno i pazienti con una diagnosi clinica e genetica di:

io. Oftalmoplegia esterna progressiva (PEO) più intolleranza/affaticamento all'esercizio, causata da una singola delezione del DNA mitocondriale

o

ii. Malattia mitocondriale causata dalla mutazione m.3243A>G nel DNA mitocondriale

Studio 1: uno studio di 24 ore prima dell'intervento sperimentale, per confermare la biodisponibilità di NR a un dosaggio compreso nell'intervallo di uno studio pubblicato.

I pazienti (n=5) saranno invitati al CRF per un pernottamento. Se applicabile, verrà eseguito un test di gravidanza urinario prima dell'inizio di qualsiasi procedura dello studio. Verrà prelevato un campione di sangue di base prima della somministrazione del supplemento. L'NR orale verrà somministrato alla dose di 10 mg/kg - e i campioni di sangue verranno prelevati a 30 minuti, 1, 2, 6, 12 e 24 ore dopo la somministrazione. Questi campioni verranno utilizzati per la misurazione dei livelli di NR/NAD+ nel sangue nei punti temporali pertinenti e assicureranno che siano ai livelli attesi prima di procedere all'intervento sperimentale.

Studio 2: uno studio di 4 settimane per determinare se NR induce la biogenesi mitocondriale e influenza la funzione mitocondriale nei pazienti con malattia mitocondriale.

I pazienti (n=10) saranno sottoposti a misurazioni della biogenesi mitocondriale e delle attività fisiologiche. L'NR orale verrà somministrato alla dose di 10 mg/kg b.i.d, (assunto due volte al giorno, dopo i pasti) e ai pazienti verrà chiesto di tornare settimanalmente per le osservazioni standard e per fornire un campione di sangue. Dopo 4 settimane di somministrazione di NR, i pazienti torneranno per una misurazione ripetuta dei parametri di biogenesi mitocondriale e delle attività fisiologiche