Ribósido de nicotinamida y biogénesis mitocondrial

Las mitocondrias son la principal fuente de energía dentro de la célula, en forma de trifosfato de adenosina (ATP). La producción de ATP mitocondrial está estrechamente regulada de acuerdo con los requisitos energéticos de la célula, pero se sabe poco sobre los mecanismos de control subyacentes. Esto es importante para la comprensión de la biología de la energía celular y también relevante para pacientes con enfermedades mitocondriales raras en las que se ha propuesto que la inducción de la proliferación mitocondrial (biogénesis) podría ser un tratamiento eficaz. Sin embargo, antes de embarcarse en estudios terapéuticos, es esencial desarrollar nuestra comprensión de los mecanismos homeostáticos. Los pacientes con enfermedades mitocondriales muestran una mayor capacidad para la proliferación mitocondrial y, por lo tanto, proporcionan una plataforma ideal para estudiar la homeostasis mitocondrial in vivo en el hombre. El objetivo de este estudio, por lo tanto, es investigar los mecanismos homeostáticos en este grupo de individuos porque es más probable que veamos un efecto en este contexto.

El ribósido de nicotinamida (NR), un precursor natural de NAD+, estimula la vía de biogénesis mitocondrial dependiente de PGC1α, lo que conduce a una mayor transcripción de genes de la fosforilación oxidativa y mejora el rendimiento motor de los ratones miopáticos. Este estudio es un estudio de medicina experimental de etiqueta abierta que utiliza NR con el objetivo principal de determinar si existe un vínculo mecánico entre la biogénesis mitocondrial y la función fisiológica en humanos con una enfermedad mitocondrial similar.

Este proyecto consta de dos estudios, realizados en serie. Ambos investigarán pacientes con un diagnóstico clínico y genético de:

i. Oftalmoplejía externa progresiva (PEO) más intolerancia al ejercicio/fatiga, causada por una sola deleción del ADN mitocondrial

o

ii. Enfermedad mitocondrial causada por la mutación m.3243A>G en el ADN mitocondrial

Estudio 1: un estudio de 24 horas antes de la intervención experimental, para confirmar la biodisponibilidad de NR en una dosis dentro del rango de un estudio publicado.

Los pacientes (n=5) serán invitados al CRF para pasar la noche. Si corresponde, se realizará una prueba de embarazo en orina antes de que comiencen los procedimientos del estudio. Se tomará una muestra de sangre de referencia antes de la administración del suplemento. La NR oral se administrará a una dosis de 10 mg/kg y se extraerán muestras de sangre a los 30 minutos, 1, 2, 6, 12 y 24 horas después de la administración. Estas muestras se utilizarán para medir los niveles de NR/NAD+ en la sangre en los puntos de tiempo relevantes y garantizar que estén en los niveles esperados antes de proceder a la intervención experimental.

Estudio 2: un estudio de 4 semanas para determinar si NR induce la biogénesis mitocondrial y afecta la función mitocondrial en pacientes con enfermedad mitocondrial.

Los pacientes (n=10) se someterán a mediciones de biogénesis mitocondrial y actividades fisiológicas. La NR oral se administrará en una dosis de 10 mg/kg dos veces al día (dos veces al día, después de las comidas) y se pedirá a los pacientes que regresen semanalmente para realizar observaciones estándar y que proporcionen una muestra de sangre. Después de 4 semanas de administración de NR, los pacientes regresarán para una medición repetida de los parámetros de biogénesis mitocondrial y actividades fisiológicas