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烟酰胺核苷和线粒体生物发生

2023年7月19日 更新者：Patrick Chinnery、Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

烟酰胺核苷在线粒体生物发生中的作用

线粒体是细胞的重要组成部分，负责产生能量。 它们产生的能量量取决于身体运作所需的能量量，而线粒体疾病患者的这种能量产生可能会严重受损。 线粒体疾病的症状差异很大，但通常涉及大脑、神经和肌肉，因为这些组织需要大量能量。 线粒体疾病影响英国五千分之一的人口，目前尚无治愈方法。

一些科学家认为增加体内线粒体的数量（线粒体生物发生）可能是治疗线粒体疾病症状的有效方法。 在小鼠身上进行的研究表明，一种称为烟酰胺核苷 (NR) 的 B 族维生素能够增加线粒体的数量，从而增加能量并减轻线粒体疾病的症状。

本研究的目的是研究相同的 B 族维生素烟酰胺核苷是否可以增加线粒体疾病患者的能量产生并减轻症状。

该研究将包括两部分：

第 1 部分：将给予参与者单次口服剂量的烟酰胺核苷，并定期测量其血液中 NR 的水平。 这将涉及单次过夜和简单的血液测试。

第 2 部分：这需要每位参与者分别进行 6 次访问。 每个参与者都将接受一系列标准测试，包括肌肉活检和 MRI 扫描，然后他们将接受一个疗程的烟酰胺核苷（每天两次，持续 4 周）。 治疗 4 周后，参与者将再次接受相同的测试，以查看对治疗的反应是否有任何变化。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

线粒体是细胞内能量的主要来源，以三磷酸腺苷 (ATP) 的形式存在。 线粒体 ATP 的产生根据细胞的能量需求受到严格调节，但对潜在的控制机制知之甚少。 这对于理解细胞能量学的生物学很重要，也与患有罕见线粒体疾病的患者有关，在这些疾病中，有人提出诱导线粒体增殖（生物发生）可能是一种有效的治疗方法。 然而，在开始治疗研究之前，有必要加深我们对稳态机制的理解。 线粒体疾病患者表现出增强的线粒体增殖能力，因此为研究人体线粒体稳态提供了理想的平台。 因此，本研究的目的是调查这组个体的体内平衡机制，因为我们最有可能在这种情况下看到效果。

烟酰胺核苷 (NR) 是一种 NAD+ 天然前体，可促进 PGC1α 依赖性线粒体生物发生途径，从而增加氧化磷酸化基因的转录并改善肌病小鼠的运动性能。 这项研究是一项使用 NR 的开放标签实验医学研究，其主要目的是确定线粒体生物发生与患有类似线粒体疾病的人类的生理功能之间是否存在机制联系。

该项目由两项系列研究组成。 两者都将调查具有以下临床和基因诊断的患者：

一世。进行性眼外肌麻痹 (PEO) 加上运动不耐受/疲劳，由线粒体 DNA 的单一缺失引起

要么

二.线粒体DNA m.3243A>G突变引起的线粒体疾病

研究 1：实验干预前的 24 小时研究，以确认 NR 在已发表研究范围内剂量的生物利用度。

患者 (n=5) 将被邀请到 CRF 过夜。 如果适用，将在任何研究程序开始之前进行尿妊娠试验。 在补充剂给药前将采集基线血样。 口服 NR 将以 10mg/kg 的剂量给药，并在给药后 30 分钟、1、2、6、12 和 24 小时抽取血样。 这些样本将用于在相关时间点测量血液中的 NR/NAD+ 水平，并确保这些样本在进行实验干预之前处于预期水平。

研究 2：一项为期 4 周的研究，旨在确定 NR 是否诱导线粒体生物发生并影响线粒体疾病患者的线粒体功能。

患者 (n=10) 将接受线粒体生物发生和生理活动的测量。 口服 NR 的剂量为 10mg/kg b.i.d（每天两次，饭后服用），患者将被要求每周返回进行标准观察并提供血样。 NR 给药 4 周后，患者将返回进行线粒体生物发生参数和生理活动的重复测量

研究类型

介入性

注册 (实际的)

13

阶段

  • 不适用

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 英国
      • Cambridge、英国、CB20QQ
        • Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 70年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

临床和基因诊断：

  • 进行性眼外肌麻痹 (PEO) 加上运动不耐受/疲劳，由线粒体 DNA 的单一缺失引起
  • 要么
  • 线粒体DNA m.3243A>G突变引起的线粒体疾病
  • 年龄 18-70 岁
  • 只有在纳入研究时未怀孕或未哺乳并且同意在研究期间不怀孕的育龄妇女。 女性参与者将在研究开始前接受妊娠试验。
  • 签署患者知情同意书

排除标准：

  • 没有运动不耐受/疲劳的纯 PEO
  • 有临床意义的肝病（例如，肝硬化或肝炎病史）
  • 存在其他严重的神经系统疾病（如多发性硬化症、帕金森氏病）或主要合并症（如明确的认知障碍、精神疾病、心脏或肺衰竭、骨科或风湿病）
  • 有怀孕风险（即不使用常规避孕措施）、怀孕、哺乳或计划怀孕的女性
  • 服用复方口服避孕药的女性（因为雌激素可诱导线粒体生物发生并干扰研究结果）
  • 对于 MRI - 医疗禁忌症，例如心脏起搏器、深部脑刺激器、动脉瘤夹或严重的幽闭恐惧症
  • 对于活检 - 活检部位上有静脉曲张，临床上显着的下肢水肿，活动性下肢感染，使用不能停用的抗凝剂或抗血小板剂，已知的出血素质

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：烟酰胺核苷

这是一项开放标签的实验医学研究。

所有受试者将接受相同剂量的烟酰胺核糖补充剂。
膳食补充剂：烟酰胺核苷
烟酰胺核苷是维生素 B 家族的一员，它是 NAD+ 的前体，NAD+ 是一种参与能量产生的酶。
其他名称：
  • 尼亚根
  • 烟酰胺核苷氯化物

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
生物利用度
大体时间：药代动力学测量 - 给药后 0、0.5、1、2、6、12 和 24 小时
标准口服剂量补充剂后（0、0.5、1、2、6、12 和 24 小时）参与者血流中可检测到的烟酰胺核苷基线水平的变化
药代动力学测量 - 给药后 0、0.5、1、2、6、12 和 24 小时
安全性——治疗相关不良事件的发生率
大体时间：24小时
烟酰胺核苷给药后超过 24 小时的观察。 记录任何不良事件或反应
24小时
安全 - 血液分析物的变化
大体时间：24小时
安全血液分析物水平相对于基线的变化 - CK、肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶（单位 U/L）
24小时
安全-温度
大体时间：改变措施 - 给药后 0、1、2、3、4、6、8、24 小时
患者体温相对于基线的变化（摄氏度，在 0、0.5、1、2、6、12 和 24 小时测量）
改变措施 - 给药后 0、1、2、3、4、6、8、24 小时
安全 - 血压
大体时间：改变措施 - 给药后 0、1、2、3、4、6、8、24 小时
患者血压相对于基线的变化（mmHg，在 0、0.5、1、2、6、12 和 24 小时测量）
改变措施 - 给药后 0、1、2、3、4、6、8、24 小时
安全-脉冲
大体时间：改变措施 - 给药后 0、1、2、3、4、6、8、24 小时
患者脉搏相对于基线的变化（bpm，在 0、0.5、1、2、6、12 和 24 小时的测量值）
改变措施 - 给药后 0、1、2、3、4、6、8、24 小时
线粒体生物发生 - 磁共振成像
大体时间：4周
NR 治疗 4 周开始和结束时体内线粒体功能测量的变化（线粒体功能的 31P-MRS 测量 - 运动后补充磷酸肌酸）
4周
线粒体生物发生 - 呼吸链酶分析
大体时间：4周
NR 治疗 4 周开始和结束时线粒体功能相对于基线的变化（呼吸链酶分析）
4周
线粒体生物发生 - 线粒体 DNA 定量
大体时间：4周
在 NR 治疗的 4 周开始和结束时线粒体 DNA 量相对于基线的变化（mtDNA 定量）
4周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
对线粒体疾病症状的影响 - 肌肉力量的动态测量
大体时间：4周
参与者将被要求在治疗前后使用手持式测力计完成肌肉力量测试的测力测量。 以千克为单位测量的力。
4周
对线粒体疾病症状的影响 - 6 分钟步行
大体时间：4周
参与者将被要求在治疗前后完成 6 分钟步行测试。 他们可以在 6 分钟内步行的距离将以米为单位进行测量。
4周
对线粒体疾病症状的影响 - 生活质量（SF36 - 定性）
大体时间：4周
参与者将被要求在治疗前后完成 SF36（简表 36）生活质量问卷。 这是临床实践中常规使用的标准健康调查。
4周
对线粒体疾病症状的影响 - 定时起床。
大体时间：4周
参与者将被要求在治疗前后完成 Timed up and go 测试。 从坐着到站起来所花费的时间将以秒为单位进行测量。
4周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

合作者

University of Cambridge
Medical Research Council Mitochondrial Biology Unit

调查人员

  • 首席研究员：Patrick Chinnery, Prof.、University of Cambridge

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年12月8日

初级完成 (实际的)

2022年12月31日

研究完成 (实际的)

2022年12月31日

研究注册日期

首次提交

2018年1月23日

首先提交符合 QC 标准的

2018年2月13日

首次发布 (实际的)

2018年2月14日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年7月20日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年7月19日

最后验证

2023年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • A094351

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

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