Nicotinamid-Ribosid und mitochondriale Biogenese

Mitochondrien sind die primäre Energiequelle innerhalb der Zelle in Form von Adenosintriphosphat (ATP). Die mitochondriale ATP-Produktion wird entsprechend dem Energiebedarf der Zelle streng reguliert, aber über die zugrunde liegenden Kontrollmechanismen ist wenig bekannt. Dies ist wichtig für das Verständnis der Biologie der Zellenergie und auch relevant für Patienten mit seltenen mitochondrialen Erkrankungen, bei denen vorgeschlagen wurde, dass die Induktion der mitochondrialen Proliferation (Biogenese) eine wirksame Behandlung sein könnte. Bevor man jedoch mit therapeutischen Studien beginnt, ist es wichtig, unser Verständnis der homöostatischen Mechanismen zu entwickeln. Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen zeigen eine verbesserte Fähigkeit zur mitochondrialen Proliferation und bieten daher eine ideale Plattform, um die mitochondriale Homöostase in vivo beim Menschen zu untersuchen. Das Ziel dieser Studie ist es daher, die homöostatischen Mechanismen in dieser Personengruppe zu untersuchen, da wir in diesem Zusammenhang am wahrscheinlichsten einen Effekt sehen.

Nicotinamid-Ribosid (NR), ein natürlicher Vorläufer von NAD+, verstärkt den PGC1α-abhängigen mitochondrialen Biogenese-Weg, was zu einer erhöhten Transkription von Genen der oxidativen Phosphorylierung und einer verbesserten motorischen Leistung myopathischer Mäuse führt. Diese Studie ist eine offene experimentelle medizinische Studie unter Verwendung von NR mit dem primären Ziel festzustellen, ob es einen mechanistischen Zusammenhang zwischen der mitochondrialen Biogenese und der physiologischen Funktion bei Menschen mit einer ähnlichen mitochondrialen Erkrankung gibt.

Dieses Projekt besteht aus zwei Studien, die in Serie durchgeführt werden. Beide untersuchen Patienten mit einer klinischen und genetischen Diagnose von:

ich. Progressive externe Ophthalmoplegie (PEO) plus Belastungsintoleranz/Müdigkeit, verursacht durch eine einzelne Deletion der mitochondrialen DNA

oder

ii. Mitochondriale Erkrankung, die durch die m.3243A>G-Mutation in der mitochondrialen DNA verursacht wird

Studie 1: eine 24-Stunden-Studie vor der experimentellen Intervention, um die Bioverfügbarkeit von NR bei einer Dosierung innerhalb des Bereichs einer veröffentlichten Studie zu bestätigen.

Patienten (n=5) werden für eine Übernachtung ins CRF eingeladen. Gegebenenfalls wird vor Beginn eines Studienverfahrens ein Schwangerschaftstest im Urin durchgeführt. Vor der Verabreichung des Nahrungsergänzungsmittels wird eine Basisblutprobe entnommen. Orales NR wird in einer Dosierung von 10 mg/kg verabreicht und Blutproben werden 30 Minuten, 1, 2, 6, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Diese Proben werden zur Messung der NR/NAD+-Spiegel im Blut zu den relevanten Zeitpunkten verwendet und sichergestellt, dass diese auf den erwarteten Werten liegen, bevor mit der experimentellen Intervention fortgefahren wird.

Studie 2: eine 4-wöchige Studie zur Bestimmung, ob NR die mitochondriale Biogenese induziert und die mitochondriale Funktion bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen beeinflusst.

Patienten (n=10) werden Messungen der mitochondrialen Biogenese und physiologischen Aktivitäten unterzogen. Orales NR wird in einer Dosierung von 10 mg/kg b.i.d. verabreicht (zweimal täglich nach dem Essen eingenommen), und die Patienten werden gebeten, wöchentlich für Standardbeobachtungen zu erscheinen und eine Blutprobe abzugeben. Nach 4 Wochen NR-Verabreichung kommen die Patienten für eine Wiederholungsmessung der Parameter der mitochondrialen Biogenese und der physiologischen Aktivitäten zurück