Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Никотинамидрибозид и митохондриальный биогенез

19 июля 2023 г. обновлено: Patrick Chinnery, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Роль никотинамидрибозида в митохондриальном биогенезе

Митохондрии являются важными частями клетки, которые отвечают за производство энергии. Количество энергии, которую они производят, зависит от того, сколько энергии необходимо организму для функционирования, и это производство энергии может быть серьезно нарушено у людей с митохондриальными заболеваниями. Симптомы митохондриального заболевания сильно различаются, но обычно затрагивают мозг, нервы и мышцы, поскольку этим тканям требуется много энергии. Митохондриальные расстройства затрагивают 1 из 5000 жителей Великобритании, и в настоящее время лекарства от них нет.

Некоторые ученые считают, что увеличение количества митохондрий в организме (митохондриальный биогенез) может быть эффективным средством лечения симптомов митохондриального заболевания. Исследования, проведенные на мышах, показали, что тип витамина B, называемый никотинамидрибозидом (NR), способен увеличивать количество митохондрий, что приводит к увеличению энергии и уменьшению симптомов митохондриального заболевания.

Целью этого исследования является изучение того, может ли тот же витамин группы В, никотинамид рибозид, увеличивать выработку энергии и уменьшать симптомы у людей с митохондриальным заболеванием.

Исследование будет состоять из двух частей:

Часть 1: Участникам будет дана однократная пероральная доза никотинамидрибозида, и уровни NR в их кровотоке будут измеряться через регулярные промежутки времени. Это будет включать одну ночевку и простые анализы крови.

Часть 2: для этого требуется 6 отдельных посещений от каждого участника. Каждый участник пройдет ряд стандартных тестов, включая биопсию мышц и МРТ, затем пройдёт курс никотинамидрибозида (дважды в день в течение 4 недель). После 4 недель лечения участники снова пройдут те же тесты, чтобы увидеть, произошли ли какие-либо изменения в ответ на лечение.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Митохондрии являются основным источником энергии внутри клетки в форме аденозинтрифосфата (АТФ). Производство митохондриального АТФ жестко регулируется в соответствии с энергетическими потребностями клетки, но мало что известно о лежащих в его основе механизмах контроля. Это важно для понимания биологии клеточной энергетики, а также актуально для пациентов с редкими митохондриальными заболеваниями, где было высказано предположение, что индукция митохондриальной пролиферации (биогенез) может быть эффективным лечением. Однако, прежде чем приступать к терапевтическим исследованиям, важно развить наше понимание гомеостатических механизмов. Пациенты с митохондриальными заболеваниями демонстрируют повышенную способность к митохондриальной пролиферации и, следовательно, представляют собой идеальную платформу для изучения митохондриального гомеостаза in vivo у человека. Поэтому целью этого исследования является изучение гомеостатических механизмов в этой группе людей, потому что мы, скорее всего, увидим эффект в этом контексте.

Никотинамидрибозид (NR), природный предшественник NAD+, усиливает PGC1α-зависимый путь митохондриального биогенеза, приводя к усилению транскрипции генов окислительного фосфорилирования и улучшению двигательной активности у мышей с миопатией. Это исследование представляет собой открытое экспериментальное медицинское исследование с использованием NR с основной целью определить, существует ли механистическая связь между митохондриальным биогенезом и физиологической функцией у людей с аналогичным митохондриальным заболеванием.

Этот проект состоит из двух исследований, проводимых последовательно. Оба будут исследовать пациентов с клиническим и генетическим диагнозом:

я. Прогрессирующая наружная офтальмоплегия (PEO) в сочетании с непереносимостью физических нагрузок/усталостью, вызванная единичной делецией митохондриальной ДНК.

или же

II. Митохондриальное заболевание, вызванное мутацией m.3243A>G в митохондриальной ДНК.

Исследование 1: 24-часовое исследование перед экспериментальным вмешательством, чтобы подтвердить биодоступность NR в дозировке в пределах диапазона опубликованного исследования.

Пациенты (n=5) будут приглашены в ЦРФ на ночь. Если применимо, перед началом каких-либо процедур исследования будет проведен тест мочи на беременность. Перед введением добавки будет взят исходный образец крови. Пероральный NR будет вводиться в дозе 10 мг/кг, а образцы крови будут взяты через 30 минут, 1, 2, 6, 12 и 24 часа после введения. Эти образцы будут использоваться для измерения уровней NR/NAD+ в крови в соответствующие моменты времени и убедиться, что они находятся на ожидаемых уровнях, прежде чем переходить к экспериментальному вмешательству.

Исследование 2: 4-недельное исследование для определения того, индуцирует ли NR митохондриальный биогенез и влияет ли он на митохондриальную функцию у пациентов с митохондриальным заболеванием.

У пациентов (n=10) будут проведены измерения митохондриального биогенеза и физиологической активности. Пероральный NR будет вводиться в дозе 10 мг/кг два раза в день (принимать два раза в день, после еды), и пациентов попросят приходить еженедельно для стандартных наблюдений и предоставления образца крови. Через 4 недели введения NR пациенты вернутся для повторного измерения параметров митохондриального биогенеза и физиологической активности.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

13

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

Клинико-генетическая диагностика:

  • Прогрессирующая наружная офтальмоплегия (PEO) в сочетании с непереносимостью физических нагрузок/усталостью, вызванная единичной делецией митохондриальной ДНК.
  • или же
  • Митохондриальное заболевание, вызванное мутацией m.3243A>G в митохондриальной ДНК.
  • Возраст 18-70 лет
  • Женщины детородного возраста только в том случае, если они не беременны или не кормят грудью на момент включения в исследование и соглашаются не беременеть во время исследования. Перед началом исследования участницы женского пола пройдут тест на беременность.
  • Подписанное информированное согласие пациента

Критерий исключения:

  • Чистый ПЭО без непереносимости упражнений/усталости
  • Клинически значимое заболевание печени (например, цирроз или гепатит в анамнезе)
  • Наличие других значительных неврологических расстройств (таких как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона) или серьезных сопутствующих заболеваний (таких как определенные когнитивные нарушения, психические заболевания, сердечная или легочная недостаточность, ортопедические или ревматологические заболевания)
  • Женщины, подверженные риску беременности (т. е. не использующие регулярные средства контрацепции), беременные, кормящие или планирующие беременность
  • Женщины, принимающие комбинированные оральные контрацептивы (поскольку эстрогены могут индуцировать митохондриальный биогенез и влиять на результаты исследования)
  • Для МРТ - медицинские противопоказания, например, кардиостимулятор, глубокий стимулятор мозга, зажим аневризмы или выраженная клаустрофобия
  • Для биопсии - варикозное расширение вен над местом биопсии, клинически значимый отек нижних конечностей, активная инфекция нижних конечностей, использование антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств, которые нельзя отменить, известный геморрагический диатез

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Никотинамид рибозид

Это открытое экспериментальное медицинское исследование.

Все субъекты получат одинаковую дозу добавки никотинамид рибозид.
Диетическая добавка: Никотинамид рибозид
Никотинамид рибозид является членом семейства витаминов группы В, который действует как предшественник NAD+, фермента, участвующего в производстве энергии.
Другие имена:
  • Ниаген
  • Никотинамид рибозидхлорид

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Биодоступность
Временное ограничение: Фармакокинетическая мера - 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 и 24 часа после введения дозы
Изменение исходных уровней никотинамидрибозида, обнаруживаемое в кровотоке участников после приема стандартной пероральной дозы добавки (через 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 и 24 часа)
Фармакокинетическая мера - 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 и 24 часа после введения дозы
Безопасность - Частота нежелательных явлений, связанных с лечением
Временное ограничение: 24 часа
Наблюдение в течение 24 часов после введения никотинамидрибозида. Запись любых нежелательных явлений или реакций
24 часа
Безопасность - изменение анализов крови
Временное ограничение: 24 часа
Изменение по сравнению с исходным уровнем безопасных уровней аналитов крови - CK, креатинина, аланинтрансаминазы, аспартатаминотрансферазы (единицы Е/л)
24 часа
Безопасность - температура
Временное ограничение: Меры по изменению - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 часа после введения дозы
Изменение температуры тела пациента по сравнению с исходным уровнем (градусы Цельсия, измерение через 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 и 24 часа)
Меры по изменению - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 часа после введения дозы
Безопасность - кровяное давление
Временное ограничение: Меры по изменению - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 часа после введения дозы
Изменение артериального давления пациента по сравнению с исходным уровнем (мм рт. ст., измерение через 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 и 24 часа)
Меры по изменению - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 часа после введения дозы
Безопасность - пульс
Временное ограничение: Меры по изменению - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 часа после введения дозы
Изменение пульса пациента по сравнению с исходным уровнем (уд/мин, измерение через 0, 0,5, 1, 2, 6, 12 и 24 часа)
Меры по изменению - 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 часа после введения дозы
Митохондриальный биогенез — магнитно-резонансная томография
Временное ограничение: 4 недели
Изменения в измерении митохондриальной функции in vivo в начале и в конце 4-недельного лечения NR (измерение митохондриальной функции 31P-MRS - восполнение фосфокреатина после тренировки)
4 недели
Митохондриальный биогенез - ферментный анализ дыхательной цепи
Временное ограничение: 4 недели
Изменение функции митохондрий по сравнению с исходным уровнем в начале и в конце 4-недельного лечения NR (анализ ферментов дыхательной цепи)
4 недели
Митохондриальный биогенез - количественная оценка митохондриальной ДНК
Временное ограничение: 4 недели
Изменение по сравнению с исходным уровнем количества митохондриальной ДНК в начале и в конце 4-недельного лечения NR (количественная оценка мтДНК)
4 недели

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Влияние на симптомы митохондриального заболевания - Динамометрическая мера мышечной силы
Временное ограничение: 4 недели
Участникам будет предложено выполнить динамометрическое измерение мышечной силы с помощью ручного динамометра до и после лечения. Сила измеряется в кг.
4 недели
Влияние на симптомы митохондриального заболевания - 6-минутная прогулка
Временное ограничение: 4 недели
Участников попросят пройти тест 6-минутной ходьбы до и после лечения. Расстояние, которое они могут пройти за 6 минут, будет измеряться в метрах.
4 недели
Влияние на симптомы митохондриального заболевания - Качество жизни (SF36 - качественное)
Временное ограничение: 4 недели
Участникам будет предложено заполнить анкету качества жизни SF36 (короткая форма 36) до и после лечения. Это стандартное обследование здоровья, обычно используемое в клинической практике.
4 недели
Влияние на симптомы митохондриального заболевания.
Временное ограничение: 4 недели
Участников попросят пройти тест Timed up and go до и после лечения. Время, необходимое для того, чтобы встать из положения сидя в положение стоя, измеряется в секундах.
4 недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Соавторы

University of Cambridge
Medical Research Council Mitochondrial Biology Unit

Следователи

  • Главный следователь: Patrick Chinnery, Prof., University of Cambridge

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

8 декабря 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

31 декабря 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

31 декабря 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

23 января 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

13 февраля 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

14 февраля 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

20 июля 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

19 июля 2023 г.

Последняя проверка

1 июля 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • A094351

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Да

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться