KPG-121 Plus -entsalutamidin, abirateronin tai apalutamidin turvallisuuden ja tehon arviointi CRPC-potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka on annettu ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista;
2. Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavaa lääkettä;
3. Mies, joka on vähintään 18-vuotias (aikuinen, vanhempi aikuinen) suostumuksen saamishetkellä;
4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhassyövän diagnoosi;
5. Miehet, joilla on joko ei-metastaattinen tai metastaattinen CRPC, ovat kelvollisia.
6. Saatu loppuun vähintään 4 viikkoa kestäneen jatkuvan hoidon kiinteällä vakaan annoksen enzalutamidilla, abirateronilla tai apalutamidilla ennen tutkimushoidon aloittamista (osa 1) tai kiinteän stabiilin annoksen entsalutamidia (osa 2 varten) ilman muutosta annoksessa klo. vähintään 2 viikkoa ennen seulontaa;
7. Seerumin testosteronitaso <50 ng/dl (<0,5 ng/ml, <7,0 nmol/l). Kohteilla voi olla meneillään oleva androgeenideprivaatioterapia (ADT) luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) "superagonistilla" tai antagonistilla ja/tai ne voivat olla kirurgisesti tai lääketieteellisesti kastroituja;
8. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1;
9. Riittävä perustason elinten toiminta;
10. QT-aika on korjattava sykkeen mukaan Friderician kaavan (QTcF) mukaan < 470 millisekuntia (ms) tai < 480 ms nippuhaaroituksella;
11. Miespuolisella koehenkilöllä, jolla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani, on täytynyt joko olla aiemmin vasektomia tai suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen;
12. Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia protokollan edellyttämiä käyntejä ja arviointeja.

Poissulkemiskriteerit:

1. elinajanodote alle 3 kuukautta;
2. Bikalutamidin tai nilutamidin käytön lopettaminen alle 6 viikon kuluttua ja muiden antiandrogeenien käytön lopettaminen alle 4 viikossa ennen tutkimuslääkityksen aloittamista;
3. Aikaisempi kemoterapia, sädehoito (rajoitettu sädehoito luukivun hillitsemiseksi on sallittu), sipuleucel-T tai muu kokeellinen immunoterapia alle 4 viikkoa ennen tutkimuslääkityksen aloittamista;
4. Aiempi pahanlaatuinen syöpä kuin CRPC. Potilaat, jotka ovat olleet taudista vapaita 5 vuotta, tai henkilöt, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä tai jotka on hoidettu onnistuneesti in situ -karsinoomaa, ovat kelpoisia.

5. Veriarvojen seulonta seuraavilla tavoilla:

   1. absoluuttinen neutrofiilien määrä <1500/μl
   2. verihiutaleet <100 000/μl
   3. hemoglobiini <9 g/dl;

6. Seulontakemian testitulokset:

   1. alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattitransaminaasi (AST) > 2,5 × ULN
   2. kokonaisbilirubiini > 2 × ULN
   3. annoksen korotuskohortissa kreatiniinipuhdistuma <70 ml/min Cockcroftin ja Gaultin kaavalla määritettynä
   4. annoslaajennuskohortissa poissuljetaan henkilöt, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 50 ml/min (jos munuaiset eivät toimi kunnolla, on olemassa riski, että KPG-121 voi pysyä verenkierrossa odotettua pidempään ja voi lisätä sivuvaikutuksia )
   5. albumiini <2,8 g/dl;
7. Hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta tai TSH > 2,0 x ULN seulonnassa. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti eutyroidi ja jotka ovat saaneet stabiilia kilpirauhasenkorvaushoitoa 2 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista, ovat sallittuja;
8. Kiellettyjen lääkkeiden, minkä tahansa tutkimuslääkkeen, muun syövän vastaisen hoidon (kemoterapia, sädehoito, immunoterapia, biologinen hoito tai muu kuin korvaava hormonihoito), AR-antagonistien (esim. bikalutamidi, flutamidi, nilutamidi), 5-alfa-reduktaasin estäjät (esim. finasteridi, dutasteridi), androgeenit (esim. testosteroni, dihydroepiandrosteroni), kasviperäiset lääkkeet, jotka voivat vaikuttaa PSA-tasoihin (esim. palmetto), muut kasviperäiset lääkkeet mukaan lukien , mutta ei rajoittuen: mäkikuisma, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, yohimbe ja ginseng);
9. Mikä tahansa ratkaisematon ≥ asteen 2 (per CTCAE v5.0) toksisuus aikaisemmasta syöpähoidosta ilmoittautumishetkellä, paitsi asteen 2 hiustenlähtö, anemia (jos hemoglobiini on >9,0 g/dl) tai neuropatia;
10. Mikä tahansa ≥ asteen 2 hypofosfatemia (per CTCAE v5.0) ilmoittautumishetkellä;
11. Seerumin kalsium ≥ luokka 1 (per CTCAE v5.0) ilmoittautumishetkellä, ellei ionisoitu kalsium ole normaalialueella;
12. Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan (GI) poikkeavuus tai muu sairaus, joka voi muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai mahalaukun tai ohutsuolen merkittävän osan suuri resektio;
13. Aktiivinen peptinen haavatauti tai vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen absessi 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista;
14. Aikaisempi kapseleiden nielemisvaikeus;
15. Tunnettu aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä (IV) tai suun kautta annettavaa infektiolääkitystä tai vakava jatkuva infektio 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista;
16. Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) läsnäolo, positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetestitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista;
17. Laboratoriossa vahvistettu SARS-CoV-2 (vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2) -infektio määritettynä RT-PCR:llä (käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktio) tai muulla hyväksytyllä kliinisellä testillä;
18. Todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. epävakaa tai kompensoimaton hengitystie-, maksa-, munuais- tai sydänsairaus);
19. Aiempi kohtaus tai mikä tahansa tila, joka voi altistaa kohtaukselle (esim. aikaisempi aivokuoren aivohalvaus tai merkittävä aivotrauma). Tajunnan menetys tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 12 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkityksen aloittamista;
20. Huonosti hallittu verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥ 150 mmHg) tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg perustuen kolmen mittauksen keskiarvoon noin 2 minuutin välein;
21. Sinulla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua entsalutamidille, abirateronille tai apalutamidille tai apuaineille. Allergia asetaminofeenille tai tulehduskipulääkkeille;
22. Aiempi lisämunuaisten vajaatoiminta (esim. Addisonin tauti, Cushingin oireyhtymä);
23. Aiemmat tai todisteet sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista: Kliinisesti merkittävät EKG:n poikkeavuudet, mukaan lukien toisen asteen (tyyppi II) tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos; sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia, stentointi tai ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokittelujärjestelmän mukaan, vasemman kammion ejektio fraktio (LVEF) alle 45 % seulonnassa; tunnetut sydämen etäpesäkkeet;
24. Antikoagulantit, joita käyttävät henkilöt, joilla on ollut tromboembolisia tiloja 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista. Huomautus: Koehenkilöt, jotka saavat antikoagulantteja eteisvärinän vuoksi, ovat kelvollisia tutkimukseen;
25. Systeemisen glukokortikoidin (esim. prednisoni, deksametasoni) käyttö 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (lukuun ottamatta tutkimussuunnitelmassa määriteltyä tutkimushoitoa, kuten abirateroni plus pieniannoksinen prednisoni 5 mg kahdesti kahdesti);
26. Vakava samanaikainen sairaus, mukaan lukien keskushermoston häiriöt;
27. Edellinen suuri leikkaus 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista;
28. Verensiirto (mukaan lukien verituotteet) viikon sisällä seulonnasta;
29. Mikä tahansa ehto, joka tutkijan mielestä heikentäisi tutkittavan kykyä noudattaa tutkimusmenettelyjä.