Ocena bezpieczeństwa i skuteczności KPG-121 Plus Enzalutamid, Abirateron lub Apalutamid u pacjentów z CRPC

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda udzielona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem;
2. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie;
3. Mężczyzna w wieku 18 lat i starszy (dorosły, starszy dorosły) w momencie uzyskania zgody;
4. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka prostaty;
5. Kwalifikują się mężczyźni z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami;
6. Ukończono co najmniej 4-tygodniowe wcześniejsze ciągłe leczenie enzalutamidem, abirateronem lub apalutamidem w ustalonej stałej dawce przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (dla Części 1) lub stałą stałą dawką enzalutamidu (dla Części 2), bez zmiany dawki przez co najmniej co najmniej 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym;
7. Stężenie testosteronu w surowicy <50 ng/dl (<0,5 ng/ml, <7,0 nmol/l). Osobnicy mogą przechodzić trwającą terapię deprywacji androgenów (ADT) z „superagonistą” lub antagonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) i/lub być kastrowani chirurgicznie lub medycznie;
8. stan sprawności ECOG 0 lub 1;
9. Odpowiednia wyjściowa funkcja narządów;
10. Musi mieć odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca zgodnie ze wzorem Fridericia (QTcF) <470 milisekund (ms) lub <480 ms z blokiem odnogi pęczka Hisa;
11. Mężczyzna mający partnerkę w wieku rozrodczym musi mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od czasu badania przesiewowego do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
12. Chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich wymaganych protokołów wizyt i ocen.

Kryteria wyłączenia:

1. Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy;
2. odstawienie bikalutamidu lub nilutamidu na mniej niż 6 tygodni i innych antyandrogenów na mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku;
3. wcześniejsza chemioterapia, radioterapia (dozwolona jest ograniczona radioterapia w celu opanowania bólu kości), sipuleucel-T lub inna eksperymentalna immunoterapia mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku;
4. Wcześniejszy nowotwór inny niż CRPC. Kwalifikują się pacjenci, którzy nie chorowali przez 5 lat lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ;

5. Badanie morfologii krwi za pomocą:

   1. bezwzględna liczba neutrofili <1500/μl
   2. płytki krwi <100 000/μl
   3. hemoglobina <9 g/dl;

6. Przesiewowe wyniki testów chemicznych z:

   1. aminotransferaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) >2,5 × GGN
   2. bilirubina całkowita >2 × GGN
   3. dla kohorty, w której zwiększano dawkę, klirens kreatyniny <70 ml/min, jak określono za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta
   4. z kohorty zwiększania dawki zostaną wykluczone osoby z klirensem kreatyniny <50 ml/min (jeśli nerki nie pracują prawidłowo, istnieje ryzyko, że KPG-121 może pozostawać w krwioobiegu dłużej niż oczekiwano i może nasilać działania niepożądane )
   5. albumina <2,8 g/dl;
7. Niekontrolowana niedoczynność tarczycy lub TSH >2,0 x GGN podczas badania przesiewowego. Dozwolone są osoby z kliniczną eutyreozą i stabilną terapią zastępczą tarczycy przez 2 miesiące przed włączeniem;
8. Bieżące stosowanie lub oczekiwane zapotrzebowanie podczas badania leków zabronionych, jakiegokolwiek leku eksperymentalnego, innej terapii przeciwnowotworowej (chemioterapii, radioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej lub terapii hormonalnej innej niż zastępcza), antagonistów AR (np. bikalutamid, flutamid, nilutamid), inhibitory 5-alfa reduktazy (np. finasteryd, dutasteryd), androgeny (np. testosteron, dihydroepiandrosteron), leki ziołowe, które mogą wpływać na poziom PSA (np. palma sabałowa), inne leki ziołowe, w tym , ale nie wyłącznie: ziele dziurawca, kava, efedryna (ma huang), gingko biloba, yohimbe i żeń-szeń);
9. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność ≥ stopnia 2 (zgodnie z CTCAE v5.0) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej w momencie włączenia, z wyjątkiem łysienia stopnia 2, niedokrwistości (jeśli stężenie hemoglobiny > 9,0 g/dl) lub neuropatii;
10. jakakolwiek hipofosfatemia ≥ stopnia 2 (zgodnie z CTCAE v5.0) w momencie włączenia;
11. Stężenie wapnia w surowicy ≥ stopnia 1 (według CTCAE v5.0) w momencie włączenia, chyba że stężenie wapnia zjonizowanego mieści się w normie;
12. Obecność jakichkolwiek klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych (GI) lub innych stanów, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub znacznej części jelita cienkiego;
13. Czynna choroba wrzodowa lub historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed włączeniem;
14. Wcześniejsza historia trudności w połykaniu kapsułek;
15. Znana aktywna infekcja wymagająca dożylnego (IV) lub doustnego leczenia przeciwinfekcyjnego lub ciężka, utrzymująca się infekcja w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku;
16. Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku;
17. Potwierdzone laboratoryjnie zakażenie SARS-CoV-2 (zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej koronawirusem 2) określone metodą RT-PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkrypcją) lub innymi zatwierdzonymi badaniami klinicznymi;
18. Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, wątroby, nerek lub serca);
19. Historia napadu lub jakikolwiek stan, który może predysponować do wystąpienia napadu (np. wcześniejszy udar mózgu lub znaczny uraz mózgu). Historia utraty przytomności lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku;
20. źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako ciśnienie skurczowe ≥ 150 mmHg) lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg na podstawie średniej z trzech pomiarów w odstępach około 2-minutowych);
21. Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do enzalutamidu lub abirateronu lub apalutamidu lub substancji pomocniczych. Alergia na acetaminofen lub NLPZ;
22. zaburzenia czynności nadnerczy w wywiadzie (np. choroba Addisona, zespół Cushinga);
23. Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych: Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (typu II) lub trzeciego stopnia; przebyty zawał mięśnia sercowego, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dusznica bolesna), angioplastyka wieńcowa, stentowanie lub pomostowanie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association, wyrzut lewej komory frakcja (LVEF) poniżej 45% w badaniu przesiewowym; znane przerzuty do serca;
24. Leki przeciwzakrzepowe stosowane przez pacjentów z historią chorób zakrzepowo-zatorowych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Uwaga: Do badania kwalifikują się osoby otrzymujące leki przeciwzakrzepowe z powodu migotania przedsionków;
25. zastosowanie ogólnoustrojowego glukokortykoidu (np. prednizon, deksametazon) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (z wyjątkiem leczenia określonego w protokole, takiego jak abirateron plus mała dawka prednizonu 5 mg dwa razy na dobę);
26. Poważny współistniejący stan chorobowy, w tym zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego;
27. Przebyta poważna operacja w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku;
28. Transfuzja krwi (w tym produktów krwiopochodnych) w ciągu 1 tygodnia od badania przesiewowego;
29. Każdy stan, który w opinii badacza osłabiłby zdolność osoby badanej do przestrzegania procedur badania.