Evaluering av sikkerhet og effekt av KPG-121 Plus Enzalutamid, Abiraterone eller Apalutamid hos CRPC-pasienter

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykke gitt før en studierelatert prosedyre utføres;
2. i stand til å svelge og beholde oralt administrert medisin;
3. Mann i alderen 18 år og eldre (voksen, eldre voksen) på det tidspunktet samtykke innhentes;
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av prostatakarsinom;
5. Menn med enten ikke-metastatisk eller metastatisk CRPC er kvalifisert;
6. Fullført minst 4 eller flere uker med tidligere kontinuerlig behandling med fast stabil dose enzalutamid, abirateron eller apalutamid før oppstart av studiebehandling (for del 1), eller med fast stabil dose enzalutamid (for del 2), uten endring i dose for kl. minst 2 uker før screening;
7. Serumtestosteronnivå <50 ng/dL (<0,5 ng/ml, <7,0 nmol/L). Personer kan ha pågående androgen deprivasjonsterapi (ADT) med et luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) "superagonist" eller antagonist, og/eller være kirurgisk eller medisinsk kastrert;
8. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1;
9. Tilstrekkelig baseline organfunksjon;
10. Må ha et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF) <470 millisekunder (ms) eller <480 msek med grenblokk;
11. Mannlig forsøksperson med en kvinnelig partner i fertil alder må enten ha hatt en tidligere vasektomi eller godta å bruke effektiv prevensjon fra tidspunktet for screening til 3 måneder etter siste dose med studiemedisin;
12. Villig og i stand til å overholde alle protokollen som kreves for besøk og vurderinger.

Ekskluderingskriterier:

1. Forventet levealder mindre enn 3 måneder;
2. Seponering av bicalutamid eller nilutamid på mindre enn 6 uker, og andre antiandrogener på mindre enn 4 uker, før start av studiemedisinering;
3. Forutgående kjemoterapi, stråling (begrenset strålebehandling for å kontrollere beinsmerter er tillatt), sipuleucel-T eller annen eksperimentell immunterapi mindre enn 4 uker før start av studiemedisinering;
4. Andre maligniteter enn CRPC. Personer som har vært sykdomsfrie i 5 år, eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert;

5. Screening av blodtellinger med:

   1. absolutt nøytrofiltall <1500/μL
   2. blodplater <100 000/μL
   3. hemoglobin <9 g/dL;

6. Screening av kjemitestresultater med:

   1. alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) >2,5 × ULN
   2. total bilirubin >2 × ULN
   3. for doseeskaleringskohorten, kreatininclearance på <70 ml/min, bestemt av Cockcroft og Gault-formelen
   4. for doseekspansjonskohorten vil personer med kreatininclearance <50 ml/min bli ekskludert (hvis nyrene ikke fungerer som de skal, er det en risiko for at KPG-121 kan forbli i blodsirkulasjonen lenger enn forventet og kan øke bivirkninger )
   5. albumin <2,8 g/dL;
7. Ukontrollert hypotyreose, eller TSH >2,0 x ULN ved screening. Pasienter som er klinisk euthyroid og på stabil thyreoideaerstatningsterapi i 2 måneder før innmelding er tillatt;
8. Gjeldende bruk av eller forventet behov under studiet av forbudte medisin(er), ethvert undersøkelsesmiddel, annen kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller hormonbehandling annet enn for erstatning), AR-antagonister (f.eks. bicalutamid, flutamid, nilutamid), 5-alfa-reduktasehemmere (f.eks. finasterid, dutasterid), androgener (f.eks. testosteron, dihydroepiandrosteron), urtemedisin(er) som kan påvirke PSA-nivåer (f.eks. saw palmetto), andre urtemedisiner, inkludert , men ikke begrenset til: johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, yohimbe og ginseng);
9. Eventuell uavklart ≥grad 2 (per CTCAE v5.0) toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling på tidspunktet for registrering, bortsett fra grad 2 alopecia, anemi (hvis hemoglobin er >9,0 g/dL) eller nevropati;
10. Eventuell ≥grad 2 hypofosfatemi (per CTCAE v5.0) på registreringstidspunktet;
11. Serumkalsium ≥grad 1 (per CTCAE v5.0) ved registreringstidspunktet, med mindre ionisert kalsium er innenfor normalområdet;
12. Tilstedeværelse av enhver klinisk signifikant gastrointestinal (GI) abnormitet eller annen(e) tilstand(er) som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av magen eller en vesentlig del av tynntarmen;
13. Aktiv magesårsykdom eller historie med abdominal fistel, GI-perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før registrering;
14. Tidligere historie med problemer med å svelge kapsler;
15. Kjent aktiv infeksjon som krever intravenøs (IV) eller oral anti-infeksjonsbehandling eller alvorlig vedvarende infeksjon innen 14 dager før start av studiemedisinering;
16. Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), positivt hepatitt C-antistofftestresultat ved screening eller innen 3 måneder før oppstart av studiemedisinering;
17. Laboratoriebekreftet SARS-CoV-2 (alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2) infeksjon som bestemt ved RT-PCR (revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon) eller annen godkjent klinisk testing;
18. Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. ustabil eller ukompensert luftveis-, lever-, nyre- eller hjertesykdom);
19. Anamnese med anfall eller enhver tilstand som kan disponere utsatt for anfall (f.eks. tidligere kortikalt slag eller betydelig hjernetraume). Anamnese med tap av bevissthet eller forbigående iskemisk anfall innen 12 måneder før oppstart av studiemedisinering;
20. Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk BP ≥ 150 mmHg) eller diastolisk BP >100 mmHg basert på et gjennomsnitt av tre målinger med ca. 2-minutters intervaller;
21. Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til enzalutamid eller abirateron eller apalutamid eller hjelpestoffer. Allergi mot paracetamol eller NSAIDs;
22. Anamnese med nedsatt binyrefunksjon (f.eks. Addisons sykdom, Cushings syndrom);
23. Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende: Klinisk signifikante EKG-avvik inkludert andre grads (type II) eller tredje grads atrioventrikulær blokkering; anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk, stenting eller bypasstransplantasjon innen 6 måneder før påmelding, klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem, venstre ventrikkel ejeksjon fraksjon (LVEF) under 45 % ved screening; kjente hjertemetastaser;
24. Antikoagulantia brukt av personer med en historie med tromboemboliske tilstander innen 6 måneder før registrering. Merk: Forsøkspersoner som får antikoagulantia for atrieflimmer er kvalifisert for studien;
25. Bruk av systemisk glukokortikoid (f.eks. prednison, deksametason) innen 14 dager før start av studiemedisinering (unntatt den protokollspesifiserte studiebehandlingen, slik som abirateron pluss lavdose prednison 5 mg to ganger daglig);
26. Alvorlig samtidig medisinsk tilstand inkludert forstyrrelser i sentralnervesystemet;
27. Tidligere større operasjon innen 30 dager før starten av studiemedisinering;
28. Blodoverføring (inkludert blodprodukter) innen 1 uke etter screening;
29. Ethvert forhold som etter utrederens oppfatning vil svekke forsøkspersonens evne til å følge studieprosedyrer.