Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité du KPG-121 plus l'enzalutamide, l'abiratérone ou l'apalutamide chez les patients atteints de CPRC

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé fourni avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ;
2. Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale ;
3. Homme âgé de 18 ans et plus (adulte, personne âgée) au moment où le consentement est obtenu ;
4. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de carcinome de la prostate ;
5. Les hommes atteints d'un CPRC non métastatique ou métastatique sont éligibles ;
6. A terminé au moins 4 semaines ou plus de traitement continu antérieur avec de l'enzalutamide à dose stable fixe, de l'abiratérone ou de l'apalutamide avant le début du traitement de l'étude (pour la partie 1), ou avec de l'enzalutamide à dose stable fixe (pour la partie 2), sans changement de dose pendant au au moins 2 semaines avant le dépistage ;
7. Niveau de testostérone sérique <50 ng/dL (<0,5 ng/mL, <7,0 nmol/L). Les sujets peuvent avoir une thérapie de privation androgénique (ADT) en cours avec un "super-agoniste" ou un antagoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), et/ou être castrés chirurgicalement ou médicalement ;
8. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 ;
9. Fonction organique de base adéquate ;
10. Doit avoir un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) <470 millisecondes (msec) ou <480 msec avec bloc de branche;
11. Le sujet masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer doit avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace à partir du moment du dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ;
12. Volonté et capable de se conformer à toutes les visites et évaluations requises par le protocole.

Critère d'exclusion:

1. Espérance de vie inférieure à 3 mois ;
2. Arrêt du bicalutamide ou du nilutamide en moins de 6 semaines, et d'autres antiandrogènes en moins de 4 semaines, avant le début du traitement à l'étude ;
3. Chimiothérapie antérieure, radiothérapie (une radiothérapie limitée pour contrôler la douleur osseuse est autorisée), sipuleucel-T ou autre immunothérapie expérimentale moins de 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ;
4. Malignité antérieure autre que CPRC. Les sujets sans maladie depuis 5 ans, ou les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles ;

5. Dépistage de la numération globulaire avec :

   1. nombre absolu de neutrophiles <1 500/μL
   2. plaquettes <100 000/μL
   3. hémoglobine <9 g/dL ;

6. Dépistage des résultats des tests de chimie avec :

   1. alanine aminotransférase (ALT) et aspartate transaminase (AST) > 2,5 × LSN
   2. bilirubine totale > 2 × LSN
   3. pour la cohorte à dose croissante, clairance de la créatinine < 70 mL/min, déterminée par la formule de Cockcroft et Gault
   4. pour la cohorte d'extension de dose, les sujets dont la clairance de la créatinine est < 50 mL/min seront exclus (si les reins ne fonctionnent pas correctement, il existe un risque que le KPG-121 reste dans la circulation sanguine plus longtemps que prévu et puisse augmenter les effets secondaires )
   5. albumine <2,8 g/dL ;
7. Hypothyroïdie non contrôlée ou TSH > 2,0 x LSN au moment du dépistage. Les sujets qui sont cliniquement euthyroïdiens et sous traitement de remplacement thyroïdien stable pendant 2 mois avant l'inscription sont autorisés ;
8. Utilisation actuelle ou besoin anticipé au cours de l'étude de médicaments interdits, de tout médicament expérimental, d'autres thérapies anticancéreuses (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonothérapie autre que pour le remplacement), d'antagonistes de l'AR (par exemple, bicalutamide, flutamide, nilutamide), inhibiteurs de la 5-alpha réductase (p. ex., finastéride, dutastéride), androgènes (p. ex., testostérone, dihydroépiandrostérone), Médicament(s) à base de plantes pouvant affecter les taux de PSA (p. ex., palmier nain), Autres médicaments à base de plantes, y compris , mais sans s'y limiter : millepertuis, kava, éphédra (ma huang), gingko biloba, yohimbe et ginseng) ;
9. Toute toxicité non résolue ≥grade 2 (selon CTCAE v5.0) d'un traitement anticancéreux antérieur au moment de l'inscription, à l'exception de l'alopécie de grade 2, de l'anémie (si l'hémoglobine est> 9,0 g / dL) ou de la neuropathie ;
10. Toute hypophosphatémie ≥grade 2 (selon CTCAE v5.0) au moment de l'inscription ;
11. Calcium sérique ≥grade 1 (selon CTCAE v5.0) au moment de l'inscription, sauf si le calcium ionisé se situe dans la plage normale ;
12. Présence de toute anomalie gastro-intestinale (GI) cliniquement significative ou d'autres conditions pouvant altérer l'absorption telles que le syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou d'une partie substantielle de l'intestin grêle ;
13. Ulcère peptique actif ou antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant l'inscription ;
14. Antécédents de difficulté à avaler des gélules ;
15. Infection active connue nécessitant un traitement anti-infectieux intraveineux (IV) ou oral ou une infection persistante grave dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ;
16. Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude ;
17. Infection par le SRAS-CoV-2 (coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2) confirmée en laboratoire, déterminée par RT-PCR (réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse) ou par d'autres tests cliniques approuvés ;
18. Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée);
19. Antécédents de crise ou de toute condition pouvant prédisposer le sujet à la crise (par exemple, un accident vasculaire cérébral antérieur ou un traumatisme cérébral important). Antécédents de perte de conscience ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude ;
20. Hypertension mal contrôlée (définie comme une TA systolique ≥ 150 mmHg) ou une TA diastolique > 100 mmHg sur la base d'une moyenne de trois mesures à des intervalles d'environ 2 minutes );
21. Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés à l'enzalutamide ou à l'abiratérone ou à l'apalutamide ou à des excipients. Allergie à l'acétaminophène ou aux AINS ;
22. Antécédents d'altération de la fonction des glandes surrénales (par exemple, maladie d'Addison, syndrome de Cushing) ;
23. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants : anomalies ECG cliniquement significatives, y compris bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré (type II) ou du troisième degré ; antécédent d'infarctus du myocarde, syndromes coronariens aigus (y compris angor instable), angioplastie coronarienne, stenting ou pontage dans les 6 mois précédant l'inscription, insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association, éjection ventriculaire gauche fraction (FEVG) inférieure à 45 % au dépistage ; métastases cardiaques connues ;
24. Anticoagulants utilisés par les sujets ayant des antécédents de maladies thromboemboliques dans les 6 mois précédant l'inscription. Remarque : les sujets recevant des anticoagulants pour la fibrillation auriculaire sont éligibles pour l'étude ;
25. Utilisation de glucocorticoïdes systémiques (p.
26. Affection médicale concomitante grave, y compris troubles du système nerveux central ;
27. Chirurgie majeure antérieure dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude ;
28. Transfusion sanguine (y compris les produits sanguins) dans la semaine suivant le dépistage ;
29. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité du sujet à se conformer aux procédures de l'étude.