Evaluering af sikkerhed og effektivitet af KPG-121 Plus Enzalutamid, Abiraterone eller Apalutamid hos CRPC-patienter

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke givet før en undersøgelsesrelateret procedure udføres;
2. i stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin;
3. Mand på 18 år og ældre (voksen, ældre voksen) på det tidspunkt, hvor samtykke indhentes;
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af prostatakarcinom;
5. Mænd med enten ikke-metastatisk eller metastatisk CRPC er kvalificerede;
6. Gennemført mindst 4 eller flere ugers forudgående kontinuerlig behandling med fast stabil dosis enzalutamid, abirateron eller apalutamid før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (for del 1), eller med fast stabil dosis enzalutamid (for del 2), uden ændring i dosis i kl. mindst 2 uger før screening;
7. Serumtestosteronniveau <50 ng/dL (<0,5 ng/ml, <7,0 nmol/L). Forsøgspersoner kan have igangværende androgen-deprivationsterapi (ADT) med et luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) "superagonist" eller antagonist og/eller være kirurgisk eller medicinsk kastreret;
8. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1;
9. Tilstrækkelig baseline organfunktion;
10. Skal have et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF) <470 millisekunder (msec) eller <480 msec med bundle branch block;
11. Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention fra tidspunktet for screening indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin;
12. Villig og i stand til at overholde alle protokol krævede besøg og vurderinger.

Ekskluderingskriterier:

1. Forventet levetid mindre end 3 måneder;
2. Seponering af bicalutamid eller nilutamid på mindre end 6 uger og andre antiandrogener på mindre end 4 uger før starten af ​​studiemedicin;
3. Forudgående kemoterapi, stråling (begrænset strålebehandling for at kontrollere knoglesmerter er tilladt), sipuleucel-T eller anden eksperimentel immunterapi mindre end 4 uger før påbegyndelse af studiemedicin;
4. Tidligere malignitet bortset fra CRPC. Forsøgspersoner, der har været sygdomsfrie i 5 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ karcinom er kvalificerede;

5. Screening af blodtal med:

   1. absolut neutrofiltal <1500/μL
   2. blodplader <100.000/μL
   3. hæmoglobin <9 g/dL;

6. Screening af kemiske testresultater med:

   1. alanin aminotransferase (ALT) og aspartat transaminase (AST) >2,5 × ULN
   2. total bilirubin >2 × ULN
   3. for dosiseskaleringskohorten, kreatininclearance på <70 ml/min som bestemt ved Cockcroft og Gaults formel
   4. for dosisudvidelseskohorten vil forsøgspersoner med kreatininclearance på <50 ml/min blive udelukket (hvis nyrerne ikke fungerer korrekt, er der risiko for, at KPG-121 kan forblive i blodcirkulationen længere end forventet og kan øge bivirkningerne )
   5. albumin <2,8 g/dL;
7. Ukontrolleret hypothyroidisme eller TSH >2,0 x ULN ved screening. Forsøgspersoner, der er klinisk euthyroid og i stabil thyreoideasubstitutionsterapi i 2 måneder før indskrivning er tilladt;
8. Aktuel brug af eller forventede behov under undersøgelsen af ​​forbudt(e) medicin(er), ethvert forsøgslægemiddel, anden kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller hormonbehandling bortset fra erstatning), AR-antagonister (f.eks. bicalutamid, flutamid, nilutamid), 5-alfa-reduktasehæmmere (f.eks. finasterid, dutasterid), androgener (f.eks. testosteron, dihydroepiandrosteron), urtemedicin(er), der kan påvirke PSA-niveauer (f.eks. savpalme), Andre naturlægemidler, inkl. , men ikke begrænset til: perikon, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, yohimbe og ginseng);
9. Enhver uafklaret ≥grad 2 (pr. CTCAE v5.0) toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling på tidspunktet for indskrivning, undtagen grad 2 alopeci, anæmi (hvis hæmoglobin er >9,0 g/dL) eller neuropati;
10. Enhver ≥grad 2 hypofosfatæmi (pr. CTCAE v5.0) på tidspunktet for tilmelding;
11. Serumcalcium ≥grad 1 (pr. CTCAE v5.0) på tidspunktet for tilmelding, medmindre ioniseret calcium er inden for normalområdet;
12. Tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant gastrointestinal (GI) abnormitet eller andre tilstand(er), der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af maven eller en væsentlig del af tyndtarmen;
13. Aktiv mavesårsygdom eller anamnese med abdominal fistel, GI-perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før tilmelding;
14. Tidligere historie med besvær med at sluge kapsler;
15. Kendt aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) eller oral anti-infektionsbehandling eller alvorlig vedvarende infektion inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesmedicinering;
16. Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), positivt hepatitis C-antistoftestresultat ved screening eller inden for 3 måneder før starten af ​​undersøgelsesmedicinering;
17. Laboratoriebekræftet SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) infektion som bestemt ved RT-PCR (Reverse transcription polymerase chain reaction) eller anden godkendt klinisk test;
18. Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, lever-, nyre- eller hjertesygdom);
19. Anamnese med anfald eller enhver tilstand, der kan disponere for anfald (f.eks. tidligere kortikalt slagtilfælde eller betydelig hjernetraume). Anamnese med tab af bevidsthed eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder før starten af ​​studiemedicin;
20. Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk BP ≥ 150 mmHg) eller diastolisk BP >100 mmHg baseret på et gennemsnit af tre målinger med ca. 2 minutters intervaller;
21. Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til enzalutamid eller abirateron eller apalutamid eller hjælpestoffer. Allergi over for acetaminophen eller NSAID'er;
22. Anamnese med nedsat binyrefunktion (f.eks. Addisons sygdom, Cushings syndrom);
23. Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende: Klinisk signifikante EKG-abnormiteter, herunder andengrads (type II) eller tredjegrads atrioventrikulær blokering; anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (herunder ustabil angina), koronar angioplastik, stenting eller bypasstransplantation inden for 6 måneder før tilmelding, klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association funktionelle klassifikationssystem, venstre ventrikulær ejektion fraktion (LVEF) under 45 % ved screening; kendte hjertemetastaser;
24. Antikoagulantia brugt af forsøgspersoner med en historie med tromboemboliske tilstande inden for 6 måneder før tilmelding. Bemærk: Forsøgspersoner, der modtager antikoagulantia for atrieflimren, er kvalificerede til undersøgelsen;
25. Anvendelse af systemisk glukokortikoid (f.eks. prednison, dexamethason) inden for 14 dage før starten af ​​studiemedicin (undtagen den protokol specificerede undersøgelsesbehandling, såsom abirateron plus lavdosis prednison 5 mg to gange dagligt);
26. Alvorlig samtidig medicinsk tilstand, herunder lidelser i centralnervesystemet;
27. Tidligere større operation inden for 30 dage før starten af ​​studiemedicin;
28. Blodtransfusion (inklusive blodprodukter) inden for 1 uge efter screening;
29. Enhver betingelse, der efter investigators opfattelse ville forringe forsøgspersonens evne til at overholde undersøgelsesprocedurer.