KPG-121 联合恩杂鲁胺、阿比特龙或阿帕鲁胺在 CRPC 患者中的安全性和有效性评价

纳入标准：

1. 在执行任何与研究相关的程序之前签署知情同意书；
2. 能够吞咽和保留口服药物；
3. 获得同意时年满 18 岁的男性（成人、老年人）；
4. 前列腺癌的组织学或细胞学确诊；
5. 患有非转移性或转移性 CRPC 的男性符合条件；
6. 在开始研究治疗（对于第 1 部分）之前，或使用固定稳定剂量恩杂鲁胺（对于第 2 部分），完成了至少 4 周或更长时间的既往连续治疗，剂量不变筛选前至少 2 周；
7. 血清睾酮水平 <50 ng/dL（<0.5 ng/mL，<7.0 nmol/L）。 受试者可能正在进行使用促黄体激素释放激素（LHRH）“超级激动剂”或拮抗剂的雄激素剥夺疗法（ADT），和/或通过手术或药物阉割；
8. ECOG 体能状态 0 或 1；
9. 足够的基线器官功能；
10. 必须根据 Fridericia 公式 (QTcF) 根据心率校正 QT 间期 <470 毫秒 (msec) 或 <480 毫秒伴束支传导阻滞；
11. 有育龄女性伴侣的男性受试者必须既往进行过输精管结扎术或同意从筛选时起到最后一次研究药物给药后 3 个月期间使用有效的避孕措施；
12. 愿意并能够遵守所有协议要求的访问和评估。

排除标准：

1. 预期寿命少于3个月；
2. 在开始研究药物之前，在 6 周内停用比卡鲁胺或尼鲁米特，并在 4 周内停用其他抗雄激素药物；
3. 在研究药物开始前 4 周内接受过化疗、放疗（允许进行有限放疗以控制骨痛）、sipuleucel-T 或其他实验性免疫疗法；
4. CRPC 以外的既往恶性肿瘤。 5年无病的受试者，或具有完全切除非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗原位癌病史的受试者符合条件；

5. 筛查血细胞计数：

   1. 中性粒细胞绝对计数 <1500/μL
   2. 血小板 <100,000/μL
   3. 血红蛋白 <9 克/分升；

6. 筛选化学测试结果：

   1. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) >2.5 × ULN
   2. 总胆红素 >2 × ULN
   3. 对于剂量递增队列，根据 Cockcroft 和 Gault 公式确定的肌酐清除率 <70 mL/min
   4. 对于剂量扩展队列，肌酐清除率 <50 mL/min 的受试者将被排除在外（如果肾脏不能正常工作，KPG-121 可能会在血液循环中停留的时间超过预期，并且可能会增加副作用)
   5. 白蛋白 <2.8 克/分升；
7. 不受控制的甲状腺功能减退症，或筛选时 TSH >2.0 x ULN。 临床甲状腺功能正常且在入组前接受稳定的甲状腺替代治疗 2 个月的受试者是允许的；
8. 目前正在使用或在研究期间预期需要禁用药物、任何研究药物、其他抗癌疗法（化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法或替代疗法以外的激素疗法）、AR 拮抗剂（例如，比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特）、5-α还原酶抑制剂（例如非那雄胺、度他雄胺）、雄激素（例如睾酮、二氢表雄酮）、可能影响 PSA 水平的草药（例如锯棕榈）、其他草药包括，但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、育亨宾和人参）；
9. 任何未解决的 ≥ 2 级（根据 CTCAE v5.0）登记时先前抗癌治疗的毒性，2 级脱发、贫血（如果血红蛋白 >9.0 g/dL）或神经病变除外；
10. 入组时出现任何≥2 级低磷血症（根据 CTCAE v5.0）；
11. 入组时血清钙≥1 级（根据 CTCAE v5.0），除非离子钙在正常范围内；
12. 存在任何临床上显着的胃肠道 (GI) 异常或其他可能改变吸收的病症，例如吸收不良综合征或胃或小肠大部分的大切除术；
13. 入组前 28 天内患有活动性消化性溃疡病或腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史；
14. 既往有吞咽胶囊困难史；
15. 研究药物开始前 14 天内已知需要静脉内 (IV) 或口服抗感染治疗或严重持续感染的活动性感染；
16. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 的存在，筛选时或研究药物开始前 3 个月内的丙型肝炎抗体检测结果阳性；
17. 通过 RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）或其他经批准的临床测试确定的实验室确认的 SARS-CoV-2（严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2）感染；
18. 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或失代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病或心脏病）；
19. 癫痫发作史或任何可能导致癫痫发作的情况（例如，既往皮质中风或严重脑外伤）。 研究药物开始前 12 个月内有意识丧失或短暂性脑缺血发作史；
20. 高血压控制不佳（定义为收缩压 ≥ 150 毫米汞柱）或舒张压 >100 毫米汞柱，基于大约 2 分钟间隔的三次测量的平均值）；
21. 对与恩杂鲁胺或阿比特龙或阿帕鲁胺或赋形剂化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或特异反应。 对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药过敏；
22. 肾上腺功能受损的病史（例如艾迪生病、库欣综合征）；
23. 心血管风险的病史或证据包括以下任何一项： 临床上显着的心电图异常，包括二度（II 型）或三度房室传导阻滞；入组前 6 个月内有心肌梗死、急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术、支架置入术或旁路移植术的病史，纽约心脏协会功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭，左心室射血筛选时分数 (LVEF) 低于 45%；已知的心脏转移；
24. 入组前 6 个月内有血栓栓塞病史的受试者使用的抗凝剂。 注意：接受房颤抗凝剂的受试者有资格参加研究；
25. 在研究药物治疗开始前 14 天内使用全身性糖皮质激素（例如泼尼松、地塞米松）（方案规定的研究治疗除外，例如阿比特龙加低剂量泼尼松 5 毫克 bid）；
26. 严重的并发疾病，包括中枢神经系统疾病；
27. 研究药物开始前 30 天内曾做过大手术；
28. 筛选后1周内输血（包括血液制品）；
29. 研究者认为会损害受试者遵守研究程序的能力的任何情况。