Оценка безопасности и эффективности KPG-121 плюс энзалутамид, абиратерон или апалутамид у пациентов с КРРПЖ

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие, предоставленное до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием;
2. Способен проглотить и удержать лекарство, введенное перорально;
3. Мужчина в возрасте 18 лет и старше (взрослый, пожилой взрослый) на момент получения согласия;
4. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака предстательной железы;
5. Мужчины с неметастатическим или метастатическим КРРПЖ имеют право;
6. Завершено не менее 4 недель предшествующей непрерывной терапии энзалутамидом, абиратероном или апалутамидом в фиксированной стабильной дозе до начала исследуемого лечения (для части 1) или фиксированной стабильной дозой энзалутамида (для части 2) без изменения дозы в течение минимум за 2 недели до скрининга;
7. Уровень тестостерона в сыворотке <50 нг/дл (<0,5 нг/мл, <7,0 нмоль/л). Субъекты могут проходить терапию депривации андрогенов (ADT) с помощью «суперагониста» или антагониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH) и/или подвергаться хирургической или медицинской кастрации;
8. статус производительности ECOG 0 или 1;
9. Адекватная исходная функция органов;
10. Должен быть интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений в соответствии с формулой Фридериции (QTcF) <470 миллисекунд (мс) или <480 мс с блокадой ножек пучка Гиса;
11. Субъект мужского пола с партнершей, способной к деторождению, должен был либо пройти предшествующую вазэктомию, либо согласиться на использование эффективной контрацепции с момента скрининга до 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата;
12. Желание и способность соблюдать все протоколы необходимых посещений и оценок.

Критерий исключения:

1. ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев;
2. Прекращение приема бикалутамида или нилутамида менее чем за 6 недель и других антиандрогенов менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата;
3. Предварительная химиотерапия, лучевая терапия (разрешена ограниченная лучевая терапия для контроля боли в костях), сипулеуцел-Т или другая экспериментальная иммунотерапия менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата;
4. Предшествующее злокачественное новообразование, отличное от КРРПЖ. Субъекты, у которых не было признаков заболевания в течение 5 лет, или субъекты с полностью резецированным немеланомным раком кожи в анамнезе или с успешно вылеченной карциномой in situ, имеют право на участие;

5. Скрининг анализов крови с помощью:

   1. абсолютное количество нейтрофилов <1500/мкл
   2. тромбоциты <100 000/мкл
   3. гемоглобин <9 г/дл;

6. Скрининг результатов биохимического теста с помощью:

   1. аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) >2,5 × ВГН
   2. общий билирубин >2 × ВГН
   3. для когорты с повышением дозы клиренс креатинина <70 мл/мин, как определено по формуле Кокрофта и Голта
   4. для когорты увеличения дозы будут исключены субъекты с клиренсом креатинина <50 мл/мин (если почки не работают должным образом, существует риск того, что KPG-121 может оставаться в кровотоке дольше, чем ожидалось, и может усилить побочные эффекты). )
   5. альбумин <2,8 г/дл;
7. Неконтролируемый гипотиреоз или ТТГ >2,0 x ВГН при скрининге. Допускаются субъекты с клинически эутиреоидным состоянием и стабильной заместительной терапией щитовидной железы в течение 2 месяцев до включения в исследование;
8. Текущее использование или предполагаемая потребность во время исследования запрещенных препаратов, любых исследуемых препаратов, другой противораковой терапии (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия или гормональная терапия, кроме заместительной), антагонистов AR (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид), ингибиторы 5-альфа-редуктазы (например, финастерид, дутастерид), андрогены (например, тестостерон, дигидроэпиандростерон), препараты растительного происхождения, которые могут влиять на уровень ПСА (например, пальметто), другие препараты растительного происхождения, включая , но не ограничиваясь: зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гингко билоба, йохимбе и женьшень);
9. Любая нерешенная токсичность ≥2 степени (по CTCAE v5.0) в результате предыдущей противораковой терапии на момент включения, за исключением алопеции 2 степени, анемии (если уровень гемоглобина >9,0 г/дл) или невропатии;
10. Любая гипофосфатемия ≥2 степени (согласно CTCAE v5.0) на момент регистрации;
11. Уровень кальция в сыворотке ≥1 (по CTCAE v5.0) на момент включения, если ионизированный кальций не находится в пределах нормы;
12. Наличие любых клинически значимых желудочно-кишечных (ЖКТ) аномалий или других состояний, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или значительной части тонкой кишки;
13. Активная пептическая язва или наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до включения в исследование;
14. Предыдущая история затруднений при глотании капсул;
15. Известная активная инфекция, требующая внутривенного (IV) или перорального противоинфекционного лечения, или серьезная персистирующая инфекция в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата;
16. Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата;
17. Лабораторно подтвержденная инфекция SARS-CoV-2 (тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2), определенная с помощью RT-PCR (полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией) или другого утвержденного клинического теста;
18. Свидетельства тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, печеночные, почечные или сердечные заболевания);
19. Судороги в анамнезе или любое состояние, которое может предрасполагать к судорогам (например, предшествующий кортикальный инсульт или серьезная травма головного мозга). Потеря сознания или транзиторная ишемическая атака в анамнезе в течение 12 месяцев до начала приема исследуемого препарата;
20. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое АД ≥ 150 мм рт. ст.) или диастолическое АД > 100 мм рт. ст. на основе среднего значения трех измерений с интервалами примерно в 2 минуты);
21. Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к препаратам, химически связанным с энзалутамидом, абиратероном, апалутамидом или вспомогательными веществами. Аллергия на ацетаминофен или НПВП;
22. Нарушение функции надпочечников в анамнезе (например, болезнь Аддисона, синдром Кушинга);
23. История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего: клинически значимые отклонения ЭКГ, включая атриовентрикулярную блокаду второй степени (тип II) или третьей степени; инфаркт миокарда в анамнезе, острые коронарные синдромы (в том числе нестабильная стенокардия), коронарная ангиопластика, стентирование или шунтирование в течение 6 месяцев до включения в исследование, сердечная недостаточность класса III или IV по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, выброс левого желудочка фракция (ФВЛЖ) ниже 45% при скрининге; известные сердечные метастазы;
24. Антикоагулянты, используемые субъектами с тромбоэмболическими состояниями в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование. Примечание. Субъекты, получающие антикоагулянты для лечения фибрилляции предсердий, имеют право на участие в исследовании;
25. Использование системных глюкокортикоидов (например, преднизон, дексаметазон) в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата (за исключением указанного в протоколе исследуемого лечения, такого как абиратерон плюс низкая доза преднизолона 5 мг два раза в день);
26. Серьезное сопутствующее заболевание, включая расстройства центральной нервной системы;
27. Предыдущая серьезная операция в течение 30 дней до начала приема исследуемого препарата;
28. переливание крови (включая продукты крови) в течение 1 недели после скрининга;
29. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, ухудшит способность субъекта соблюдать процедуры исследования.