Avaliação da Segurança e Eficácia do KPG-121 Plus Enzalutamida, Abiraterona ou Apalutamida em Pacientes CRPC

Critério de inclusão:

1. Termo de consentimento informado assinado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo;
2. Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral;
3. Homem com 18 anos ou mais (adulto, adulto mais velho) no momento em que o consentimento é obtido;
4. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de carcinoma da próstata;
5. Homens com CRPC não metastático ou metastático são elegíveis;
6. Completou pelo menos 4 ou mais semanas de terapia contínua anterior com enzalutamida em dose estável fixa, abiraterona ou apalutamida antes de iniciar o tratamento do estudo (para a Parte 1) ou com enzalutamida em dose estável fixa (para a Parte 2), sem alteração na dose em pelo menos pelo menos 2 semanas antes da triagem;
7. Nível sérico de testosterona <50 ng/dL (<0,5 ng/mL, <7,0 nmol/L). Os indivíduos podem ter terapia de privação de androgênio (ADT) em andamento com um "super-agonista" ou antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) e/ou serem castrados cirurgicamente ou medicamente;
8. status de desempenho ECOG de 0 ou 1;
9. Função de órgão de linha de base adequada;
10. Deve ter um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) <470 milissegundos (ms) ou <480 ms com bloqueio de ramo;
11. O indivíduo do sexo masculino com uma parceira em idade fértil deve ter feito uma vasectomia anterior ou concordar em usar contracepção eficaz desde o momento da triagem até 3 meses após a última dose da medicação do estudo;
12. Disposto e capaz de cumprir todas as visitas e avaliações exigidas pelo protocolo.

Critério de exclusão:

1. Esperança de vida inferior a 3 meses;
2. Descontinuação de bicalutamida ou nilutamida em menos de 6 semanas e outros antiandrogênicos em menos de 4 semanas, antes do início da medicação do estudo;
3. Quimioterapia anterior, radiação (radioterapia limitada para controlar a dor óssea é permitida), sipuleucel-T ou outra imunoterapia experimental menos de 4 semanas antes do início da medicação do estudo;
4. Malignidade prévia diferente de CRPC. Indivíduos que estiveram livres de doença por 5 anos, ou indivíduos com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis;

5. Triagem de hemogramas com:

   1. contagem absoluta de neutrófilos <1500/μL
   2. plaquetas <100.000/μL
   3. hemoglobina <9 g/dL;

6. Triagem de resultados de testes de química com:

   1. alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) >2,5 × LSN
   2. bilirrubina total >2 × LSN
   3. para a coorte de escalonamento de dose, depuração de creatinina <70 mL/min conforme determinado pela fórmula de Cockcroft e Gault
   4. para a coorte de expansão de dose, os indivíduos com depuração de creatinina <50 mL/min serão excluídos (se os rins não estiverem funcionando adequadamente, existe o risco de o KPG-121 permanecer na circulação sanguínea por mais tempo do que o esperado e aumentar os efeitos colaterais )
   5. albumina <2,8 g/dL;
7. Hipotireoidismo não controlado ou TSH > 2,0 x LSN na triagem. Indivíduos que são clinicamente eutireoideos e em terapia de reposição de tireoide estável por 2 meses antes da inscrição são permitidos;
8. Uso atual ou requisito antecipado durante o estudo de medicamento(s) proibido(s), qualquer medicamento em investigação, outra terapia anticancerígena (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica ou terapia hormonal que não seja para reposição), antagonistas de AR (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida), inibidores da 5-alfa redutase (por exemplo, finasterida, dutasterida), andrógenos (por exemplo, testosterona, di-hidroepiandrosterona), medicamentos à base de plantas que podem afetar os níveis de PSA (por exemplo, saw palmetto), outros medicamentos à base de plantas, incluindo , mas não limitado a: erva de São João, kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, yohimbe e ginseng);
9. Qualquer toxicidade ≥grau 2 não resolvida (por CTCAE v5.0) de terapia anticancerígena anterior no momento da inscrição, exceto para alopecia de grau 2, anemia (se a hemoglobina for >9,0 g/dL) ou neuropatia;
10. Qualquer hipofosfatemia ≥grau 2 (por CTCAE v5.0) no momento da inscrição;
11. Cálcio sérico ≥grau 1 (por CTCAE v5.0) no momento da inscrição, a menos que o cálcio ionizado esteja dentro da faixa normal;
12. Presença de qualquer anormalidade gastrointestinal (GI) clinicamente significativa ou outra(s) condição(ões) que possa(m) alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou porção substancial do intestino delgado;
13. Úlcera péptica ativa ou história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 28 dias anteriores à inscrição;
14. História prévia de dificuldade para engolir cápsulas;
15. Infecção ativa conhecida que requer tratamento anti-infeccioso intravenoso (IV) ou oral ou infecção persistente grave dentro de 14 dias antes do início da medicação do estudo;
16. Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo;
17. Infecção por SARS-CoV-2 (Síndrome Respiratória Aguda Grave) confirmada em laboratório, conforme determinado por RT-PCR (reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa) ou outro teste clínico aprovado;
18. Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas);
19. História de convulsão ou qualquer condição que possa predispor a convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior ou trauma cerebral significativo). História de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses antes do início da medicação do estudo;
20. hipertensão mal controlada (definida como PA sistólica ≥ 150 mmHg) ou PA diastólica >100 mmHg com base em uma média de três medições em intervalos de aproximadamente 2 minutos);
21. Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas à enzalutamida ou abiraterona ou apalutamida ou excipientes. Alergia ao acetaminofeno ou AINEs;
22. Histórico de disfunção da glândula adrenal (por exemplo, doença de Addison, síndrome de Cushing);
23. Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes: Anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau (Tipo II) ou terceiro grau; história de infarto do miocárdio, síndromes coronárias agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronária, colocação de stent ou enxerto de bypass nos 6 meses anteriores à inscrição, insuficiência cardíaca Classe III ou IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association, ejeção ventricular esquerda fração (FEVE) abaixo de 45% na triagem; metástases cardíacas conhecidas;
24. Anticoagulantes usados ​​por indivíduos com histórico de condições tromboembólicas nos 6 meses anteriores à inscrição. Nota: Os indivíduos que recebem anticoagulantes para fibrilação atrial são elegíveis para o estudo;
25. Uso de glicocorticóide sistêmico (por exemplo, prednisona, dexametasona) dentro de 14 dias antes do início da medicação do estudo (exceto o tratamento do estudo especificado pelo protocolo, como abiraterona mais prednisona em dose baixa de 5 mg duas vezes ao dia);
26. Condição médica concomitante grave, incluindo distúrbios do sistema nervoso central;
27. Cirurgia de grande porte anterior dentro de 30 dias antes do início da medicação do estudo;
28. Transfusão de sangue (incluindo hemoderivados) dentro de 1 semana após a triagem;
29. Qualquer condição que, na opinião do investigador, prejudique a capacidade do sujeito de cumprir os procedimentos do estudo.