A KPG-121 Plus enzalutamid, abirateron vagy apalutamide biztonságosságának és hatékonyságának értékelése CRPC-betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. aláírt, tájékozott beleegyezés a vizsgálattal kapcsolatos bármely eljárás végrehajtása előtt;
2. Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert;
3. Férfi 18 éves vagy idősebb (felnőtt, idősebb felnőtt) a beleegyezés megszerzésének időpontjában;
4. A prosztata karcinóma szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa;
5. A nem áttétes vagy metasztatikus CRPC-vel rendelkező férfiak jogosultak;
6. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hetes folyamatos terápia fix stabil dózisú enzalutamiddal, abirateronnal vagy apalutamiddal (1. részhez), vagy fix, stabil dózisú enzalutamiddal (2. részhez) be kell fejezni, a dózis módosítása nélkül legalább 2 héttel a szűrés előtt;
7. A szérum tesztoszteron szintje <50 ng/dl (<0,5 ng/ml, <7,0 nmol/l). Az alanyok folyamatos androgénmegvonásos terápiában (ADT) részesülhetnek luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) „szuperagonistával” vagy antagonistával, és/vagy műtétileg vagy orvosilag kasztrálhatók;
8. ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1;
9. Megfelelő alapvonali szervműködés;
10. Fridericia képlete szerint (QTcF) pulzusszámra korrigált QT-intervallumnak kell lennie <470 msec (msec) vagy <480 msec köteg-elágazás blokk esetén;
11. A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfi alanynak vagy előzőleg vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell egyeznie a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig;
12. Hajlandó és képes betartani az összes protokoll által előírt látogatást és értékelést.

Kizárási kritériumok:

1. A várható élettartam kevesebb, mint 3 hónap;
2. A bikalutamid vagy nilutamid adásának leállítása kevesebb mint 6 héten belül, és más antiandrogén szerek kevesebb, mint 4 héttel a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt;
3. Előzetes kemoterápia, sugárkezelés (a csontfájdalom csillapítására korlátozott sugárterápia megengedett), sipuleucel-T vagy más kísérleti immunterápia kevesebb mint 4 héttel a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt;
4. Korábbi rosszindulatú daganat, kivéve a CRPC-t. Azok az alanyok, akik 5 éve betegségtől mentesek, vagy olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen reszekált, nem melanómás bőrrákot szenvedtek, vagy sikeresen kezelték in situ karcinómát, pályázhatnak;

5. A vérkép szűrése a következőkkel:

   1. abszolút neutrofilszám <1500/μl
   2. vérlemezkék <100 000/μl
   3. hemoglobin <9 g/dl;

6. Kémiai szűrővizsgálati eredmények:

   1. alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát transzamináz (AST) > 2,5 × ULN
   2. összbilirubin >2 × ULN
   3. a dóziseszkalációs kohorsz esetében <70 ml/perc kreatinin-clearance Cockcroft és Gault képlet alapján
   4. a dózisbővítési csoportból az 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance-ű alanyok kizárásra kerülnek (ha a vesék nem működnek megfelelően, fennáll annak a veszélye, hogy a KPG-121 a vártnál tovább marad a vérkeringésben, és fokozhatja a mellékhatásokat )
   5. albumin <2,8 g/dl;
7. Kontrollálatlan pajzsmirigy-alulműködés, vagy TSH >2,0 x ULN a szűréskor. Azok az alanyok, akik klinikailag euthyreosisban szenvednek, és a felvételt megelőzően 2 hónapig stabil pajzsmirigypótló kezelésben részesülnek;
8. Tiltott gyógyszer(ek), bármely vizsgált gyógyszer, egyéb rákellenes terápia (kemoterápia, sugárterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy hormonterápia, nem helyettesítő), AR antagonisták (pl. bikalutamid, flutamid, nilutamid), 5-alfa-reduktáz gátlók (pl. finaszterid, dutaszterid), androgének (pl. tesztoszteron, dihidroepiandroszteron), gyógynövényből származó gyógyszer(ek), amelyek befolyásolhatják a PSA-szintet (pl. fűrészpálma), egyéb gyógynövényekből készült gyógyszerek, beleértve , de nem kizárólagosan: orbáncfű, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, yohimbe és ginzeng);
9. Bármilyen megoldatlan ≥2. fokozatú (a CTCAE v5.0 szerint) korábbi rákellenes kezelésből származó toxicitás a felvétel időpontjában, kivéve a 2. fokozatú alopecia, vérszegénység (ha hemoglobin >9,0 g/dl) vagy neuropathia;
10. Bármilyen ≥2. fokozatú hypophosphataemia (a CTCAE v5.0 szerint) a beiratkozás időpontjában;
11. A szérum kalcium ≥1. fokozatú (CTCAE v5.0 szerint) a felvétel időpontjában, kivéve, ha az ionizált kalcium a normál tartományon belül van;
12. Bármilyen klinikailag jelentős gasztrointesztinális (GI) rendellenesség vagy egyéb olyan állapot(ok), amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a vékonybél jelentős részének jelentős reszekciója;
13. Aktív peptikus fekélybetegség vagy a kórelőzményben szereplő hasi fisztula, GI-perforáció vagy hasi tályog a felvételt megelőző 28 napon belül;
14. A kapszulák lenyelési nehézségei a kórtörténetben;
15. Intravénás (IV) vagy orális fertőzésellenes kezelést igénylő ismert aktív fertőzés, vagy súlyos, tartós fertőzés a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 14 napon belül;
16. Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) jelenléte, pozitív hepatitis C antitest teszt eredménye a szűréskor vagy a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül;
17. Laboratóriumilag igazolt SARS-CoV-2 (súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2) fertőzés, amelyet RT-PCR-rel (fordított transzkripciós polimeráz láncreakció) vagy más jóváhagyott klinikai vizsgálattal határoztak meg;
18. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek (pl. instabil vagy kompenzálatlan légúti, máj-, vese- vagy szívbetegség) bizonyítéka;
19. Az anamnézisben szereplő görcsroham vagy bármely olyan állapot, amely hajlamosíthat a rohamra (pl. korábbi agykérgi stroke vagy jelentős agyi trauma). Eszméletvesztés vagy átmeneti ischaemiás roham a kórtörténetben a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 12 hónapon belül;
20. Gyengén kontrollált magas vérnyomás (a definíció szerint szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm) vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm, három mérés átlaga alapján, körülbelül 2 perces időközönként;
21. Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága az enzalutamiddal, abirateronnal vagy apalutamiddal vagy segédanyagokkal kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben. Allergia acetaminofenre vagy NSAID-okra;
22. Károsodott mellékvese-működés a kórtörténetben (pl. Addison-kór, Cushing-szindróma);
23. Kardiovaszkuláris kockázat anamnézisében vagy bizonyítékai, beleértve a következők bármelyikét: Klinikailag jelentős EKG-rendellenességek, beleértve a másodfokú (II. típusú) vagy harmadik fokú atrioventricularis blokkot; szívizominfarktus, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát is), coronaria angioplasztika, stentelés vagy bypass graft a felvételt megelőző 6 hónapon belül, III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozási rendszere szerint, bal kamrai ejekció frakció (LVEF) 45% alatti a szűréskor; ismert szívmetasztázisok;
24. Olyan személyek által alkalmazott véralvadásgátló szerek, akiknek a kórtörténetében thromboemboliás állapot szerepel a felvételt megelőző 6 hónapon belül. Megjegyzés: A pitvarfibrilláció miatt véralvadásgátló szert kapó alanyok alkalmasak a vizsgálatra;
25. Szisztémás glükokortikoid (pl. prednizon, dexametazon) alkalmazása a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 14 napon belül (kivéve a protokollban meghatározott vizsgálati kezelést, például abirateron plusz alacsony dózisú prednizon 5 mg bid);
26. Súlyos egyidejű egészségügyi állapot, beleértve a központi idegrendszeri rendellenességeket;
27. Korábbi nagy műtét a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 30 napon belül;
28. Vérátömlesztés (beleértve a vérkészítményeket is) a szűrést követő 1 héten belül;
29. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint rontaná az alany azon képességét, hogy megfeleljen a vizsgálati eljárásoknak.