Evaluatie van veiligheid en werkzaamheid van KPG-121 Plus Enzalutamide, Abiraterone of Apalutamide bij CRPC-patiënten

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming verstrekt voorafgaand aan het uitvoeren van een studiegerelateerde procedure;
2. In staat zijn om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden;
3. Man van 18 jaar en ouder (volwassene, oudere volwassene) op het moment dat toestemming wordt verkregen;
4. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose prostaatcarcinoom;
5. Mannen met niet-gemetastaseerd of gemetastaseerd CRPC komen in aanmerking;
6. Minstens 4 of meer weken voorafgaande continue therapie voltooid met een vaste stabiele dosis enzalutamide, abiraterone of apalutamide voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling (voor deel 1), of met een vaste stabiele dosis enzalutamide (voor deel 2), zonder dosisverandering gedurende minimaal 2 weken voorafgaand aan de screening;
7. Serumtestosteronniveau <50 ng/dL (<0,5 ng/mL, <7,0 nmol/L). Onderwerpen kunnen lopende androgeendeprivatietherapie (ADT) ondergaan met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) "super-agonist" of -antagonist, en/of chirurgisch of medisch gecastreerd zijn;
8. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1;
9. Adequate basislijn orgaanfunctie;
10. Moet een QT-interval hebben gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) <470 milliseconden (msec) of <480 msec met bundeltakblok;
11. Mannelijke proefpersoon met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd moet een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van screening tot 3 maanden na de laatste dosis studiemedicatie;
12. Bereid en in staat om te voldoen aan alle protocol vereiste bezoeken en beoordelingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Levensverwachting korter dan 3 maanden;
2. Stopzetting van bicalutamide of nilutamide in minder dan 6 weken, en andere antiandrogenen in minder dan 4 weken, voorafgaand aan de start van de studiemedicatie;
3. Voorafgaande chemotherapie, bestraling (beperkte radiotherapie om botpijn onder controle te houden is toegestaan), sipuleucel-T of andere experimentele immunotherapie minder dan 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie;
4. Eerdere maligniteit anders dan CRPC. Personen die 5 jaar ziektevrij zijn, of personen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker of met succes behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking;

5. Bloedtellingen screenen met:

   1. absoluut aantal neutrofielen <1500/μL
   2. bloedplaatjes <100.000/μL
   3. hemoglobine <9 g/dl;

6. Screening van chemietestresultaten met:

   1. alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaattransaminase (AST) >2,5 × ULN
   2. totaal bilirubine >2 × ULN
   3. voor het dosisescalatiecohort, creatinineklaring van <70 ml/min zoals bepaald met de formule van Cockcroft en Gault
   4. voor het dosisexpansiecohort worden proefpersonen met een creatinineklaring van < 50 ml/min uitgesloten (als de nieren niet goed werken, bestaat het risico dat KPG-121 langer dan verwacht in de bloedsomloop blijft en bijwerkingen kan verergeren )
   5. albumine <2,8 g/dL;
7. Ongecontroleerde hypothyreoïdie, of TSH >2,0 x ULN bij screening. Proefpersonen die klinisch euthyroïde zijn en een stabiele schildkliervervangende therapie ondergaan gedurende 2 maanden voorafgaand aan inschrijving zijn toegestaan;
8. Huidig ​​gebruik van of verwachte behoefte tijdens de studie van verboden medicatie(s), elk onderzoeksgeneesmiddel, andere antikankertherapie (chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie of hormoontherapie anders dan ter vervanging), AR-antagonisten (bijv. bicalutamide, flutamide, nilutamide), 5-alfa-reductaseremmers (bijv. finasteride, dutasteride), androgenen (bijv. testosteron, dihydroepiandrosteron), kruidenmedicatie(s) die de PSA-waarden kunnen beïnvloeden (bijv. zaagpalmetto), andere kruidenmedicatie waaronder , maar niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, yohimbe en ginseng);
9. Elke onopgeloste ≥graad 2 (volgens CTCAE v5.0) toxiciteit van eerdere antikankertherapie op het moment van inschrijving, behalve graad 2 alopecia, anemie (als hemoglobine >9,0 g/dl is) of neuropathie;
10. Elke ≥graad 2 hypofosfatemie (volgens CTCAE v5.0) op het moment van inschrijving;
11. Serumcalcium ≥graad 1 (volgens CTCAE v5.0) op het moment van inschrijving, tenzij geïoniseerd calcium binnen het normale bereik valt;
12. Aanwezigheid van een klinisch significante gastro-intestinale (GI) afwijking of andere aandoening(en) die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of een aanzienlijk deel van de dunne darm;
13. Actieve maagzweer of voorgeschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving;
14. Voorgeschiedenis van moeite met het slikken van capsules;
15. Bekende actieve infectie die intraveneuze (IV) of orale anti-infectieuze behandeling vereist of ernstige aanhoudende infectie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie;
16. Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), positief testresultaat voor hepatitis C-antilichamen bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiemedicatie;
17. Laboratorium-bevestigde SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) infectie zoals bepaald door RT-PCR (Reverse transcription polymerase chain reaction) of andere goedgekeurde klinische testen;
18. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier- of hartziekte);
19. Voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of een andere aandoening die vatbaar kan zijn voor epileptische aanvallen (bijv. eerdere corticale beroerte of aanzienlijk hersentrauma). Voorgeschiedenis van bewustzijnsverlies of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiemedicatie;
20. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg) of diastolische bloeddruk >100 mmHg gebaseerd op een gemiddelde van drie metingen met tussenpozen van ongeveer 2 minuten);
21. Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben op geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan enzalutamide of abirateron of apalutamide of hulpstoffen. Allergie voor paracetamol of NSAID's;
22. Voorgeschiedenis van verminderde bijnierfunctie (bijv. ziekte van Addison, syndroom van Cushing);
23. Voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende: Klinisch significante ECG-afwijkingen, waaronder tweedegraads (type II) of derdegraads atrioventriculair blok; voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek, stenting of bypasstransplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, hartfalen klasse III of IV zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association, linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) onder de 45% bij screening; bekende hartmetastasen;
24. Anticoagulantia gebruikt door proefpersonen met een voorgeschiedenis van trombo-embolische aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving. Opmerking: proefpersonen die anticoagulantia krijgen voor atriumfibrilleren komen in aanmerking voor het onderzoek;
25. Gebruik van systemische glucocorticoïden (bijv. prednison, dexamethason) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie (behalve de in het protocol gespecificeerde studiebehandeling, zoals abirateron plus een lage dosis prednison 5 mg tweemaal daags);
26. Ernstige gelijktijdige medische aandoening, waaronder stoornissen van het centrale zenuwstelsel;
27. Eerdere grote operatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie;
28. Bloedtransfusie (inclusief bloedproducten) binnen 1 week na screening;
29. Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om zich aan de onderzoeksprocedures te houden, zou aantasten.