Evaluación de seguridad y eficacia de KPG-121 más enzalutamida, abiraterona o apalutamida en pacientes con CPRC

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado proporcionado antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el estudio;
2. Capaz de tragar y retener medicamentos administrados por vía oral;
3. Hombre mayor de 18 años (adulto, adulto mayor) en el momento de obtener el consentimiento;
4. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de carcinoma de próstata;
5. Los hombres con CRPC metastásico o no metastásico son elegibles;
6. Completaron al menos 4 o más semanas de terapia continua previa con dosis estables fijas de enzalutamida, abiraterona o apalutamida antes de iniciar el tratamiento del estudio (para la Parte 1), o con dosis estables fijas de enzalutamida (para la Parte 2), sin cambios en la dosis durante al menos al menos 2 semanas antes de la selección;
7. Nivel sérico de testosterona <50 ng/dL (<0,5 ng/mL, <7,0 nmol/L). Los sujetos pueden tener una terapia de privación de andrógenos (ADT) en curso con un "superagonista" o antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), y/o ser castrados quirúrgica o médicamente;
8. estado funcional ECOG de 0 o 1;
9. Función básica adecuada de los órganos;
10. Debe tener un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF) <470 milisegundos (mseg) o <480 mseg con bloqueo de rama;
11. El sujeto masculino con una pareja femenina en edad fértil debe haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de la selección hasta 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio;
12. Dispuesto y capaz de cumplir con todas las visitas y evaluaciones requeridas por el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Esperanza de vida inferior a 3 meses;
2. Interrupción de bicalutamida o nilutamida en menos de 6 semanas y otros antiandrógenos en menos de 4 semanas, antes del inicio de la medicación del estudio;
3. Quimioterapia previa, radiación (se permite radioterapia limitada para controlar el dolor óseo), sipuleucel-T u otra inmunoterapia experimental menos de 4 semanas antes del inicio de la medicación del estudio;
4. Neoplasia maligna previa distinta de CRPC. Son elegibles los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 5 años, o los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito;

5. Análisis de hemogramas con:

   1. recuento absoluto de neutrófilos <1500/μL
   2. plaquetas <100.000/μL
   3. hemoglobina <9 g/dL;

6. Evaluación de los resultados de las pruebas químicas con:

   1. alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) >2,5 × LSN
   2. bilirrubina total >2 × LSN
   3. para la cohorte de aumento de dosis, aclaramiento de creatinina <70 ml/min según lo determinado por la fórmula de Cockcroft y Gault
   4. para la cohorte de expansión de dosis, se excluirán los sujetos con un aclaramiento de creatinina de <50 ml/min (si los riñones no funcionan correctamente, existe el riesgo de que KPG-121 permanezca en la circulación sanguínea más tiempo de lo esperado y puede aumentar los efectos secundarios). )
   5. albúmina <2,8 g/dl;
7. Hipotiroidismo no controlado o TSH >2,0 x ULN en la selección. Se permiten sujetos clínicamente eutiroideos y en terapia de reemplazo tiroideo estable durante 2 meses antes de la inscripción;
8. Uso actual o requisito anticipado durante el estudio de medicamentos prohibidos, cualquier fármaco en investigación, otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o terapia hormonal que no sea de reemplazo), antagonistas de AR (p. ej., bicalutamida, flutamida, nilutamida), inhibidores de la 5-alfa reductasa (p. ej., finasterida, dutasterida), andrógenos (p. ej., testosterona, dihidroepiandrosterona), medicamentos a base de hierbas que pueden afectar los niveles de PSA (p. ej., palma enana americana), otros medicamentos a base de hierbas, incluidos , pero no limitado a: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, yohimbe y ginseng);
9. Cualquier toxicidad no resuelta ≥ grado 2 (según CTCAE v5.0) de la terapia anticancerígena anterior en el momento de la inscripción, excepto alopecia grado 2, anemia (si la hemoglobina es > 9,0 g/dL) o neuropatía;
10. Cualquier hipofosfatemia ≥ grado 2 (según CTCAE v5.0) en el momento de la inscripción;
11. Calcio sérico ≥ grado 1 (según CTCAE v5.0) en el momento de la inscripción, a menos que el calcio ionizado esté dentro del rango normal;
12. Presencia de cualquier anomalía gastrointestinal (GI) clínicamente significativa u otra(s) condición(es) que pueda(n) alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección mayor del estómago o una porción sustancial del intestino delgado;
13. Enfermedad de úlcera péptica activa o antecedentes de fístula abdominal, perforación GI o absceso intraabdominal dentro de los 28 días anteriores a la inscripción;
14. Historia previa de dificultad para tragar cápsulas;
15. Infección activa conocida que requiere tratamiento antiinfeccioso intravenoso (IV) u oral o infección persistente grave dentro de los 14 días anteriores al inicio de la medicación del estudio;
16. Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio;
17. Infección por SARS-CoV-2 (síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2) confirmada por laboratorio según lo determinado por RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa) u otras pruebas clínicas aprobadas;
18. Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada);
19. Antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer al sujeto a convulsiones (p. ej., accidente cerebrovascular cortical previo o traumatismo cerebral significativo). Antecedentes de pérdida del conocimiento o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio;
20. Hipertensión mal controlada (definida como PA sistólica ≥ 150 mmHg) o PA diastólica >100 mmHg en base a una media de tres mediciones en intervalos de aproximadamente 2 minutos);
21. Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con enzalutamida o abiraterona o apalutamida o excipientes. Alergia al paracetamol o AINE;
22. Antecedentes de deterioro de la función de las glándulas suprarrenales (p. ej., enfermedad de Addison, síndrome de Cushing);
23. Historial o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes: anomalías en el ECG clínicamente significativas, incluido bloqueo auriculoventricular de segundo grado (tipo II) o tercer grado; antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria, colocación de stent o injerto de derivación en los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca de clase III o IV según lo define el sistema de clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, eyección del ventrículo izquierdo fracción (FEVI) por debajo del 45 % en la selección; metástasis cardíacas conocidas;
24. Anticoagulantes utilizados por sujetos con antecedentes de condiciones tromboembólicas dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. Nota: Los sujetos que reciben anticoagulantes para la fibrilación auricular son elegibles para el estudio;
25. Uso de glucocorticoides sistémicos (p. ej., prednisona, dexametasona) dentro de los 14 días anteriores al inicio de la medicación del estudio (excepto el tratamiento del estudio especificado en el protocolo, como abiraterona más prednisona en dosis bajas de 5 mg dos veces al día);
26. Condición médica concurrente grave que incluye trastornos del sistema nervioso central;
27. Cirugía mayor anterior dentro de los 30 días anteriores al inicio de la medicación del estudio;
28. Transfusión de sangre (incluidos los productos sanguíneos) dentro de la semana anterior a la selección;
29. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría afectar la capacidad del sujeto para cumplir con los procedimientos del estudio.