Atsasitidiinin ja avelumabin yhdistelmän turvallisuus- ja kliininen aktiivisuustutkimus potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia (AML) ja minimaalinen jäännössairaus (MRD)

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittavien tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
• Koehenkilöillä on oltava WHO:n kriteerien määrittelemä AML-historia. AML-potilaat, joilla on sytogeneettisiä poikkeavuuksia, ovat kelvollisia lukuun ottamatta potilaita, joilla on t (15;17) (akuutti promyelosyyttinen leukemia). AML-potilailla, joille ei ole koskaan tehty allogeenistä kantasolusiirtoa, on oltava haitallisen riskin AML ELN-kriteerien77 mukaan ollakseen kelvollinen. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoitoon liittyvä AML, myelooinen sarkooma tai potilaat, joiden AML on kehittynyt edeltävästä MDS:stä tai MPN:stä, ovat myös kelvollisia. Potilaat, joilla on mitä tahansa molekyylimutaatioita, ovat kelvollisia.
• Potilaiden on täytynyt saada AML-hoitoa ja heillä on oltava luuydinbiopsia 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä, joka osoittaa morfologisen täydellisen remission (CR) tai morfologisen täydellisen remission ja epätäydellisen verenkuvan palautumisen (CRi) Euroopan leukemiaverkon (ELN) kriteerien mukaisesti. . Potilailla, joilla on myelooinen sarkooma, ei saa olla jäännösmerkkejä ekstramedullaarisesta leukemiasta.
• Potilaat ovat saattaneet saada mitä tahansa aikaisempaa AML-hoitoa, mukaan lukien sytotoksiset aineet, hypometylointiaineet tai muut terapeuttiset aineet morfologisen CR:n tai CRi:n saavuttamiseksi.
• Koehenkilöillä on oltava MRD luuytimen aspiraatissa 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä samasta luuydinnäytteestä, joka osoittaa morfologista CR:ää. MRD tunnistetaan moniparametrisen virtaussytometrian avulla solupopulaatioksi, joka poikkeaa normaaleista antigeenin ilmentymismalleista, jotka havaitaan tietyissä solulinjoissa tietyissä kypsymisvaiheissa. Mikä tahansa jäännösvirtaussytometrinen sairaus katsotaan MRD-positiiviseksi.
• Koehenkilöiden on kyettävä ottamaan sarjaluuydinbiopsiat, perifeerisen veren näytteet ja virtsanäytteet tutkimuksen aikana.
• Tutkittavien tai heidän laillisten edustajiensa on voitava ymmärtää ja allekirjoittaa tietoinen suostumus.
• Koehenkilöiden ECOG PS:n on oltava 0–2. 9. Koehenkilöillä on oltava riittävä hematologinen toiminta, jonka määrittelee absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l, verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 10^9/l ja hemoglobiini ≥ 9 g/dl (saattaa olla verensiirto)
• Potilailla on oltava riittävä maksan toiminta, jonka määrittelee kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) ja ASAT- ja ALAT-tasot ≤ 2,5 × ULN.
• Potilailla on oltava riittävä munuaisten toiminta, jonka arvioitu kreatiniinipuhdistuma on ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan
• Koehenkilöt on toiputtava kaikista kliinisesti merkittävistä toksisista vaikutuksista, jotka ovat aiheutuneet aiemmasta leikkauksesta, sädehoidosta tai muusta syövän hoitoon tarkoitetusta terapiasta. (Koehenkilöt, joilla on jäännösaste 1-2 toksisuutta, esimerkiksi asteen 1-2 perifeeristä neuropatiaa tai jäännösalopesiaa, ovat sallittuja päätutkijan luvalla.)
• Negatiivinen seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä olevien naisten seulonnassa.
• Tutkittavien on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä sekä miehillä että naisilla, jos hedelmöittymisriski on olemassa. (Huomaa: koelääkkeen vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; siksi hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, jotka voivat saada lapsen, on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisyä, jotka määritellään menetelmiksi, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Erittäin tehokas ehkäisy vaaditaan vähintään 28 päivää ennen avelumabihoitoa, sen aikana ja vähintään 60 päivää sen jälkeen.)

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolusiirto (SCT), joilla on ollut:

  1. allo-SCT suoritettu <3 kuukautta ennen ilmoittautumista; tai
  2. immunosuppressiivinen hoito akuuttiin tai krooniseen graft versus-host -sairauteen (GVHD) 3 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista (poikkeuksena ne potilaat, jotka tarvitsivat ≤15 mg/vrk suun kautta annettavaa prednisonia tai vastaavaa); tai
  3. akuutti Grade 3 tai Grade 4 GVHD milloin tahansa menneisyydessä (muokattujen Seattle Glucksbergin kriteerien mukaan); tai
  4. aiempi krooninen GVHD (määritelty NIH:n konsensuskehitysprojektissa), jatkunut yli 6 kuukautta, mikä vaati systeemistä immunosuppressiota (poikkeuksena ne potilaat, jotka tarvitsivat ≤15 mg/vrk oraalista prednisonia tai vastaavaa); tai
  5. luovuttajan lymfosyytti-infuusio (DLI) 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä; tai
  6. on tällä hetkellä hoidossa GVHD-profylaksia lääkkeillä takrolimuusilla, sirolimuusilla tai siklosporiinilla
• Potilaat, joilla on kliinisiä oireita, jotka viittaavat aktiiviseen keskushermoston (CNS) leukemiaan tai tunnettuun keskushermoston leukemiaan. Aivo-selkäydinnesteen arviointia vaaditaan vain, jos kliinisesti epäillään leukemiaan liittyvää keskushermostoa seulonnan aikana.

• Merkittävät akuutit tai krooniset infektiot, mukaan lukien mm.

  • Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta
  • Positiivinen testi HBV:n pinta-antigeenille ja/tai vahvistavalle HCV-RNA:lle (jos anti-HCV-vasta-aine on positiivinen)

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä:

  1. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
  2. Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelpoisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina ≤ 10 mg tai 10 mg vastaavaa prednisonia päivässä
  3. Steroidien antaminen reittiä, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (paikallinen, intranasaalinen, silmänsisäinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää
  4. Steroidit yliherkkyysreaktioiden esilääkityksenä (esim. tietokonetomografia [CT] esilääkitys) ovat hyväksyttäviä.
• Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot atsasitidiinille tai monoklonaalisille vasta-aineille (Grased ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), mikä tahansa aiempi anafylaksia tai hallitsematon astma (eli 3 tai useampia osittain hallitun astman piirteitä)

• Jatkuva toksisuus, joka liittyy aiempaan hoitoon asteen >1 NCI-CTCAE v 4.03; kuitenkin kaljuuntuminen, vitiligo ja sensorinen neuropatia aste ≤ 2 ovat hyväksyttäviä

  a. Koehenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan avelumabilla ja/tai atsasitidiinilla (esim. kuulon heikkeneminen), voidaan ottaa mukaan tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.

• Raskaus tai imetys
• Tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö
• Kaikki muut merkittävät sairaudet (esim. tulehduksellinen suolistosairaus, hallitsematon astma), jotka tutkijan mielestä voivat heikentää tutkittavan koehoidon sietokykyä
• Koehenkilöt, joilla on jokin muu lääketieteellinen tai psykologinen tila, jonka tutkija katsoo todennäköisesti häiritsevän kohteen kykyä allekirjoittaa tietoinen suostumus, tehdä yhteistyötä tai osallistua tutkimukseen.
• Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä atsasitidiiniannoksesta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkotulehdus (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus

• Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet immuunitarkastuspisteen eston, suljetaan pois, elleivät he täytä seuraavia ehtoja:

  1. Viimeinen immunoterapia-annos on täytynyt antaa vähintään 100 päivää ennen suunniteltua ensimmäistä atsasitidiiniannosta;
  2. Ei saa olla kokenut toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen;
  3. Kaikkien aiempaa immunoterapiaa saavien haittavaikutusten on oltava ratkaistu ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon ennen tämän tutkimuksen seulontaa. Ei saa olla kokenut ≥ asteen 3 AE tai minkään asteen neurologista tai silmän AE:tä; Huomautus: Koehenkilöt, joilla on minkä tahansa asteen endokriininen AE, voivat ilmoittautua mukaan, jos he ovat jatkuvasti asianmukaisessa korvaushoidossa ja ovat oireettomia.
  4. Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, hän ei ole kokenut haittavaikutuksen uusiutumista, jos se on altistettu uudelleen, eikä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa.
• Potilaat, jotka saivat systeemistä syöpähoitoa tai sädehoitoa alle 14 päivää ennen ensimmäistä atsasitidiinipäivää.
• Koehenkilöt, jotka saivat pienimolekyylistä tutkimusainetta < 14 päivää ennen ensimmäistä atsasitidiinipäivää.
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta.
• Potilaat, joilla on aktiivinen vakava infektio tai selittämätön kuume >38,5 °C seulontakäyntien aikana tai ensimmäisenä tutkimuslääkkeen antopäivänä.
• Potilaat, joilla on New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta tai LVEF <40 % kaikukardiogrammin (ECHO) tai moniporttikuvauksen (MUGA) skannauksen perusteella noin 28 päivän sisällä C1D1:stä.
• Potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Potilaat, joilla on hallitsematon hypertensio (systolinen verenpaine [BP] > 180 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg), suljetaan pois. Koehenkilöt, jotka tarvitsevat kahta tai useampaa lääkettä verenpainetaudin hallintaan, ovat kelvollisia päätutkijan hyväksynnällä.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan epävakaa tai hallitsematon angina pectoris.
• Potilaat, joilla on meneillään oleva sydämen rytmihäiriö NCI CTCAE Grade ≥ 2 tai QTc-ajan pidentyminen > 500 ms.
• Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkittavan tuotteen (tutkimustuotteiden) arviointia tai tutkittavan turvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.
• Potilaat, joilla on ELN-kriteerien mukaan suotuisa riski tai keskiriskin AML (katso liite B), joilla on MRD, mutta joille ei ole koskaan tehty allogeenistä SCT:tä, suljetaan pois. AML-potilaat, joilla on MRD allogeenisen SCT:n jälkeen, ovat sallittuja AML-riskin alkuperäisestä tilasta riippumatta, mikäli he ovat muutoin kelvollisia.