Studie bezpečnosti a klinické aktivity kombinace azacitidin a avelumab u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) a minimálním reziduálním onemocněním (MRD)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí být ve věku ≥18 let.
• Subjekty musí mít anamnézu AML, jak je definováno kritérii WHO. Pacienti s AML s jakýmikoli cytogenetickými abnormalitami jsou vhodní s výjimkou pacientů s t (15;17) (akutní promyelocytární leukémie). Pacienti s AML, kteří nikdy nepodstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk, musí mít AML s nežádoucím rizikem podle kritérií ELN77, aby byli způsobilí. Pacienti s anamnézou AML související s léčbou, myeloidním sarkomem nebo pacienti, u nichž se AML vyvinula z předchozího MDS nebo MPN, jsou také způsobilí. Vhodné jsou pacienti s jakýmikoli molekulárními mutacemi.
• Subjekty musí podstoupit terapii AML a do 28 dnů před registrací podstoupit biopsii kostní dřeně, která prokáže morfologickou kompletní remisi (CR) nebo morfologickou kompletní remisi s neúplným obnovením krevního obrazu (CRi), jak je definováno podle kritérií European Leukemia Net (ELN). . Pacienti s předchozím myeloidním sarkomem nesmí mít žádné reziduální známky extramedulární leukémie.
• Subjekty mohly dostávat jakoukoli předchozí terapii AML včetně cytotoxických činidel, hypomethylačních činidel nebo jiných léčiv k dosažení morfologické CR nebo CRi.
• Subjekty musí mít MRD v aspirátu kostní dřeně do 28 dnů před registrací ze stejného vzorku kostní dřeně, který vykazuje morfologickou CR. MRD je identifikována multiparametrovou průtokovou cytometrií jako buněčná populace vykazující odchylku od normálních vzorců exprese antigenu pozorovaných ve specifických buněčných liniích ve specifických fázích zrání. Jakákoli úroveň reziduálního onemocnění průtokovou cytometrií je považována za MRD pozitivní.
• Subjekty musí být přístupné sériovým biopsiím kostní dřeně, odběru periferní krve a odběru moči během studie.
• Subjekty nebo jejich zákonní zástupci musí být schopni porozumět a podepsat informovaný souhlas.
• Subjekty musí mít ECOG PS 0 až 2. 9. Subjekty musí mít adekvátní hematologické funkce definované absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l, počtem krevních destiček ≥ 50 × 10^9/l a hemoglobinem ≥ 9 g/dl (může být transfuzí)
• Subjekty musí mít adekvátní jaterní funkce definované hladinou celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) a hladinami AST a ALT ≤ 2,5 × ULN
• Subjekty musí mít adekvátní funkci ledvin definovanou odhadovanou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Subjekty se musí zotavit z jakýchkoli klinicky relevantních toxických účinků jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku, radioterapie nebo jiné terapie určené k léčbě rakoviny. (Subjekty se zbytkovou toxicitou stupně 1-2, například periferní neuropatie stupně 1-2 nebo reziduální alopecie, jsou povoleny se souhlasem hlavního zkoušejícího.)
• Negativní těhotenský test v séru při screeningu žen ve fertilním věku.
• Subjekty musí používat vysoce účinnou antikoncepci pro muže i ženy, pokud existuje riziko početí. (Poznámka: Účinky zkušebního léku na vyvíjející se lidský plod nejsou známy, proto ženy ve fertilním věku a muži schopní zplodit dítě musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných antikoncepcí, definovaných jako metody s mírou selhání nižší než 1 % za rok. Vysoce účinná antikoncepce je vyžadována nejméně 28 dní před léčbou avelumabem, v jejím průběhu a nejméně 60 dnů po léčbě.)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk (SCT), kteří měli:

  1. allo-SCT provedené < 3 měsíce před zařazením; nebo
  2. imunosupresivní léčba akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) během 3 měsíců před zařazením do studie (s výjimkou pacientů, kteří vyžadovali ≤15 mg/den perorální prednison nebo ekvivalent); nebo
  3. akutní GVHD 3. nebo 4. stupně kdykoli v minulosti (jak je definováno upravenými Seattle Glucksbergskými kritérii); nebo
  4. předchozí chronická GVHD (jak je definována projektem NIH Consensus Development Project), přetrvávající po dobu >6 měsíců, která vyžadovala systémovou imunosupresi (s výjimkou pacientů, kteří vyžadovali ≤15 mg/den perorální prednison nebo ekvivalent); nebo
  5. infuze dárcovských lymfocytů (DLI) během 6 měsíců před zařazením; nebo
  6. je v současné době léčen profylaxi GVHD takrolimem, sirolimem nebo cyklosporinem
• Subjekty s klinickými příznaky naznačujícími aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS) nebo známou leukémii CNS. Vyšetření mozkomíšního moku je nutné pouze v případě klinického podezření na postižení CNS leukémií při screeningu.

• Významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:

  • Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
  • Pozitivní test na povrchový antigen HBV a/nebo konfirmační HCV RNA (pokud jsou protilátky proti HCV pozitivní)

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky:

  1. Vhodné jsou jedinci s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
  2. Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentu 10 mg prednisonu denně
  3. Je přijatelné podávání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační).
  4. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]) jsou přijatelné.
• Známé těžké hypersenzitivní reakce na azacitidin nebo na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI CTCAE v 4,03), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více příznaků částečně kontrolovaného astmatu)

• Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií stupněm >1 NCI-CTCAE v 4,03; avšak alopecie, vitiligo a senzorická neuropatie stupně ≤ 2 jsou přijatelné

  A. Po konzultaci s lékařem studie mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou avelumabem a/nebo azacitidinem zhoršila (např. ztráta sluchu).

• Těhotenství nebo kojení
• Známé zneužívání alkoholu nebo drog
• Všechna další významná onemocnění (například zánětlivé onemocnění střev, nekontrolované astma), které by podle názoru zkoušejícího mohly zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě
• Subjekty s jakýmkoli jiným zdravotním nebo psychologickým stavem, o kterém se zkoušející domnívá, že pravděpodobně naruší schopnost subjektu podepsat informovaný souhlas, spolupracovat nebo se zúčastnit studie.
• Očkování do 4 týdnů od první dávky azacitidinu a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonitida (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida

• Subjekty, které dříve dostaly blokádu imunitního kontrolního bodu, jsou vyloučeny, pokud nesplňují následující podmínky:

  1. Poslední dávka imunoterapie musí být podána alespoň 100 dní před plánovanou první dávkou azacitidinu;
  2. Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie;
  3. Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii vymizet na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Nesmí mít AE ≥ 3. stupně nebo neurologické nebo oční AE jakéhokoli stupně; Poznámka: Subjekty s endokrinní AE jakéhokoli stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržovány na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatičtí;
  4. Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
• Subjekty, které dostaly systémovou protinádorovou terapii nebo radioterapii <14 dní před prvním dnem podávání azacitidinu.
• Subjekty, které dostaly zkoumanou látku s malou molekulou <14 dní před prvním dnem azacitidinu.
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku (přípravků).
• Subjekty s aktivní závažnou infekcí nebo s nevysvětlitelnou horečkou >38,5 °C během screeningových návštěv nebo v první den podávání studovaného léku.
• Subjekty s městnavým srdečním selháním třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo LVEF < 40 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s více hradly (MUGA) během přibližně 28 dnů od C1D1.
• Subjekty s anamnézou infarktu myokardu během posledních 6 měsíců.
• Jedinci s nekontrolovanou hypertenzí (systolický krevní tlak [TK] >180 mmHg nebo diastolický TK >100 mmHg) jsou vyloučeni. Subjekty vyžadující 2 nebo více léků ke kontrole hypertenze jsou způsobilé se souhlasem hlavního zkoušejícího.
• Subjekty se známou nestabilní nebo nekontrolovanou anginou pectoris.
• Subjekty s pokračujícími srdečními dysrytmiemi NCI CTCAE stupně ≥ 2 nebo prodloužením QTc intervalu na >500 ms.
• Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího narušovala hodnocení hodnoceného produktu (produktů) nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie.
• Subjekty s příznivým rizikem nebo AML se středním rizikem podle kritérií ELN (viz příloha B), kteří mají MRD, ale nikdy nepodstoupili alogenní SCT, jsou vyloučeni. Pacienti s AML, kteří mají MRD po alogenní SCT, jsou povoleni bez ohledu na počáteční stav rizika AML za předpokladu, že jsou jinak způsobilí.