Onderzoek naar veiligheid en klinische activiteit van combinatie azacitidine en avelumab bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en minimale restziekte (MRD)

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten ≥18 jaar oud zijn.
• Onderwerpen moeten een voorgeschiedenis van AML hebben, zoals gedefinieerd door de criteria van de WHO. AML-patiënten met cytogenetische afwijkingen komen in aanmerking, behalve patiënten met t (15;17) (acute promyelocytaire leukemie). AML-patiënten die nog nooit een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, moeten volgens ELN-criteria77 AML met een negatief risico hebben om in aanmerking te komen. Patiënten met een voorgeschiedenis van therapiegerelateerde AML, myeloïde sarcoom of patiënten bij wie de AML voortkwam uit een eerder MDS of MPN, komen ook in aanmerking. Patiënten met eventuele moleculaire mutaties komen in aanmerking.
• Proefpersonen moeten een behandeling voor AML hebben gekregen en binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie een beenmergbiopsie hebben ondergaan die een morfologische volledige remissie (CR) of morfologische volledige remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi) aantoont, zoals gedefinieerd door European Leukemia Net (ELN)-criteria . Patiënten met eerder myeloïde sarcoom mogen geen resterend bewijs hebben van extramedullaire leukemie.
• Proefpersonen kunnen een eerdere therapie voor AML hebben gekregen, waaronder cytotoxische middelen, hypomethylerende middelen of andere therapieën om morfologische CR of CRi te bereiken.
• Proefpersonen moeten MRD hebben in een beenmergpunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie van hetzelfde beenmergmonster dat morfologische CR aantoont. MRD wordt geïdentificeerd door multiparameter flowcytometrie als een celpopulatie die afwijking vertoont van normale antigeenexpressiepatronen die worden gezien in specifieke cellijnen in specifieke stadia van rijping. Elk niveau van residuele flowcytometrische ziekte wordt als MRD-positief beschouwd.
• Onderwerpen moeten vatbaar zijn voor seriële beenmergbiopten, perifere bloedafname en urineafname tijdens het onderzoek.
• Proefpersonen of hun wettelijke vertegenwoordigers moeten een geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en ondertekenen.
• Proefpersonen moeten een ECOG PS van 0 tot 2 hebben. 9. Proefpersonen moeten een adequate hematologische functie hebben, gedefinieerd door absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L, aantal bloedplaatjes ≥ 50 × 10^9/L en hemoglobine ≥ 9 g / dL (mogelijk getransfundeerd)
• Proefpersonen moeten een adequate leverfunctie hebben, gedefinieerd door een totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 × de bovengrens van het normale bereik (ULN) en ASAT- en ALAT-waarden ≤ 2,5 × ULN
• Proefpersonen moeten een adequate nierfunctie hebben, gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault
• Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle klinisch relevante toxische effecten van een eerdere operatie, radiotherapie of andere therapie bedoeld voor de behandeling van kanker. (Proefpersonen met resterende graad 1-2 toxiciteit, bijvoorbeeld graad 1-2 perifere neuropathie of resterende alopecia, zijn toegestaan ​​met toestemming van de hoofdonderzoeker.)
• Negatieve serumzwangerschapstest bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• Proefpersonen moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen als er een risico op bevruchting bestaat. (Opmerking: de effecten van het proefgeneesmiddel op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die een kind kunnen verwekken, overeenkomen om 2 zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, gedefinieerd als methoden met een faalpercentage van minder dan 1 % per jaar. Zeer effectieve anticonceptie is minimaal 28 dagen vóór, gedurende en gedurende ten minste 60 dagen na de behandeling met avelumab vereist.)

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met eerdere allogene stamceltransplantatie (SCT) die hebben gehad:

  1. allo-SCT uitgevoerd <3 maanden voorafgaand aan inschrijving; of
  2. immunosuppressieve behandeling voor acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD) binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving (met uitzondering van die patiënten die ≤15 mg/dag orale prednison of equivalent nodig hadden); of
  3. acute graad 3 of graad 4 GVHD op enig moment in het verleden (zoals gedefinieerd door de gewijzigde Seattle Glucksberg Criteria); of
  4. eerdere chronische GVHD (zoals gedefinieerd door het NIH Consensus Development Project), die >6 maanden aanhield, waarvoor systemische immunosuppressie nodig was (met uitzondering van die patiënten die ≤15 mg/dag orale prednison of equivalent nodig hadden); of
  5. een donorlymfocyteninfusie (DLI) binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving; of
  6. wordt momenteel behandeld met GVHD-profylaxemedicatie tacrolimus, sirolimus of ciclosporine
• Proefpersonen met klinische symptomen die duiden op actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS) of bekende leukemie van het centrale zenuwstelsel. Evaluatie van cerebrospinale vloeistof is alleen nodig als er tijdens de screening een klinisch vermoeden bestaat van CZS-betrokkenheid door leukemie.

• Aanzienlijke acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

  • Bekende geschiedenis van het testen van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
  • Positieve test op HBV-oppervlakteantigeen en/of bevestigend HCV-RNA (indien anti-HCV-antilichaam positief getest)

• Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel:

  1. Personen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking
  2. Patiënten die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het doel van hormonale vervanging en in doses ≤ 10 mg of 10 mg equivalent prednison per dag
  3. Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel
  4. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie met computertomografie [CT]-scan) zijn aanvaardbaar.
• Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op azacitidine of op monoklonale antilichamen (graad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma)

• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie van Graad >1 NCI-CTCAE v 4.03; alopecia, vitiligo en sensorische neuropathie Graad ≤ 2 zijn echter acceptabel

  A. Proefpersonen met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met Avelumab en/of Azacitidine (bijv. gehoorverlies) kunnen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

• Zwangerschap of borstvoeding
• Bekend alcohol- of drugsmisbruik
• Alle andere significante ziekten (bijvoorbeeld inflammatoire darmziekte, ongecontroleerde astma), die naar de mening van de onderzoeker de tolerantie van de proefpersoon voor proefbehandeling kunnen verminderen
• Proefpersonen met een andere medische of psychologische aandoening, waarvan de onderzoeker meent dat deze waarschijnlijk het vermogen van een proefpersoon om geïnformeerde toestemming te ondertekenen, mee te werken of deel te nemen aan het onderzoek, kan verstoren.
• Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis Azacitidine en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonitis (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis

• Proefpersonen die eerder een immuuncheckpointblokkade hebben gekregen, worden uitgesloten, tenzij ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

  1. De laatste dosis immunotherapie moet ten minste 100 dagen vóór de geplande eerste dosis Azacitidine zijn toegediend;
  2. mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot het permanent staken van eerdere immunotherapie;
  3. Alle bijwerkingen tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie moeten zijn verminderd tot ≤ Graad 1 of baseline voorafgaand aan screening voor dit onderzoek. Mag geen ≥ Graad 3 AE of neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben ervaren; Opmerking: Proefpersonen met endocriene AE van welke graad dan ook mogen zich inschrijven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn;
  4. Mag geen andere immunosuppressie dan corticosteroïden nodig hebben gehad voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad bij hernieuwde provocatie, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses nodig van > 10 mg prednison of equivalent per dag.
• Proefpersonen die systemische antikankertherapie of radiotherapie kregen <14 dagen voorafgaand aan hun eerste dag van Azacitidine.
• Proefpersonen die <14 dagen voorafgaand aan hun eerste dag van Azacitidine een klein molecuul-onderzoeksmiddel kregen.
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct(en).
• Proefpersonen met een actieve ernstige infectie of met onverklaarbare koorts >38,5°C tijdens screeningsbezoeken of op de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Proefpersonen met New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen of LVEF <40% door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan binnen ongeveer 28 dagen na C1D1.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden.
• Proefpersonen met ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] >180 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg) zijn uitgesloten. Onderwerpen die 2 of meer medicijnen nodig hebben om hypertensie onder controle te houden, komen in aanmerking met goedkeuring van de hoofdonderzoeker.
• Proefpersonen met bekende onstabiele of ongecontroleerde angina pectoris.
• Proefpersonen met aanhoudende hartritmestoornissen van NCI CTCAE graad ≥ 2 of verlenging van het QTc-interval tot >500 msec.
• Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het (de) onderzoeksproduct(en) of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren.
• Proefpersonen met AML met gunstig risico of AML met gemiddeld risico volgens ELN-criteria (zie appendix B) die MRD hebben maar die nooit allogene SCT hebben ondergaan, zijn uitgesloten. Patiënten met AML die MRD hebben na allogene SCT zijn toegestaan ​​ongeacht hun initiële AML-risicostatus, op voorwaarde dat ze anderszins in aanmerking komen.