Étude d'innocuité et d'activité clinique de l'association azacitidine et avelumab chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) et de maladie résiduelle minime (MRM)

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir ≥ 18 ans.
• Les sujets doivent avoir des antécédents de LAM tels que définis par les critères de l'OMS. Les patients atteints de LAM présentant des anomalies cytogénétiques sont éligibles, à l'exception des patients atteints de t (15 ; 17) (leucémie promyélocytaire aiguë). Les patients atteints de LAM qui n'ont jamais subi de greffe allogénique de cellules souches doivent présenter un risque indésirable de LAM selon les critères de l'ELN77 pour être éligibles. Les patients ayant des antécédents de LAM liée au traitement, de sarcome myéloïde ou les patients dont la LAM a évolué à partir d'un SMD ou d'un MPN antérieur sont également éligibles. Les patients présentant des mutations moléculaires sont éligibles.
• Les sujets doivent avoir reçu un traitement pour la LMA et avoir subi une biopsie de la moelle osseuse dans les 28 jours précédant l'inscription qui démontre une rémission complète morphologique (CR) ou une rémission complète morphologique avec récupération incomplète de la numération globulaire (CRi) telle que définie par les critères du European Leukemia Net (ELN) . Les patients ayant des antécédents de sarcome myéloïde ne doivent présenter aucun signe résiduel de leucémie extramédullaire.
• Les sujets peuvent avoir reçu n'importe quel traitement antérieur pour la LAM, y compris des agents cytotoxiques, des agents hypométhylants ou d'autres traitements pour obtenir une CR morphologique ou une CRi.
• Les sujets doivent avoir une MRD dans une aspiration de moelle osseuse dans les 28 jours précédant l'enregistrement à partir du même échantillon de moelle osseuse qui démontre une RC morphologique. La MRD est identifiée par cytométrie en flux multiparamètre comme une population cellulaire présentant une déviation par rapport aux schémas d'expression d'antigène normaux observés dans des lignées cellulaires spécifiques à des stades spécifiques de maturation. Tout niveau de maladie cytométrique en flux résiduel est considéré comme positif au MRD.
• Les sujets doivent être disposés à subir des biopsies de moelle osseuse en série, des prélèvements de sang périphérique et des prélèvements d'urine pendant l'étude.
• Les sujets ou leurs représentants légaux doivent être en mesure de comprendre et de signer un consentement éclairé.
• Les sujets doivent avoir un ECOG PS de 0 à 2. 9. Les sujets doivent avoir une fonction hématologique adéquate définie par un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 10 ^ 9/L, une numération plaquettaire ≥ 50 × 10 ^ 9/L et une hémoglobine ≥ 9 g/dL (peut avoir été transfusé)
• Les sujets doivent avoir une fonction hépatique adéquate définie par un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la plage normale (LSN) et des taux d'AST et d'ALT ≤ 2,5 × LSN
• Les sujets doivent avoir une fonction rénale adéquate définie par une clairance estimée de la créatinine ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault
• Les sujets doivent être guéris de tout effet toxique cliniquement pertinent de toute intervention chirurgicale, radiothérapie ou autre thérapie antérieure destinée au traitement du cancer. (Les sujets présentant une toxicité résiduelle de grade 1-2, par exemple une neuropathie périphérique de grade 1-2 ou une alopécie résiduelle, sont autorisés avec l'approbation du chercheur principal.)
• Test de grossesse sérique négatif lors du dépistage chez les femmes en âge de procréer.
• Les sujets doivent utiliser une contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins si le risque de conception existe. (Remarque : les effets du médicament à l'essai sur le développement du fœtus humain sont inconnus ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes capables de concevoir un enfant doivent accepter d'utiliser 2 contraceptifs très efficaces, définis comme des méthodes dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an. Une contraception hautement efficace est requise au moins 28 jours avant, pendant et pendant au moins 60 jours après le traitement par l'avélumab.)

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques (GCS) qui ont eu :

  1. allo-SCT réalisée <3 mois avant l'inscription ; ou
  2. traitement immunosuppresseur pour la réaction aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) dans les 3 mois précédant l'inscription (à l'exception des patients qui ont nécessité ≤ 15 mg/jour de prednisone par voie orale ou équivalent) ; ou
  3. GVHD aiguë de grade 3 ou 4 à tout moment dans le passé (tel que défini par les critères modifiés de Seattle Glucksberg); ou
  4. antécédents de GVHD chronique (tel que défini par le NIH Consensus Development Project), persistant pendant plus de 6 mois, nécessitant une immunosuppression systémique (à l'exception des patients nécessitant ≤ 15 mg/jour de prednisone par voie orale ou l'équivalent) ; ou
  5. une perfusion de lymphocytes de donneur (DLI) dans les 6 mois précédant l'inscription ; ou
  6. est actuellement sous traitement avec des médicaments prophylactiques GVHD tacrolimus, sirolimus ou cyclosporine
• Sujets présentant des symptômes cliniques suggérant une leucémie active du système nerveux central (SNC) ou une leucémie connue du SNC. L'évaluation du liquide céphalo-rachidien n'est requise que s'il existe une suspicion clinique d'atteinte du SNC par la leucémie lors du dépistage.

• Infections aiguës ou chroniques importantes incluant, entre autres :

  • Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu
  • Test positif pour l'antigène de surface du VHB et / ou l'ARN du VHC de confirmation (si l'anticorps anti-VHC est positif)

• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant :

  1. Les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles
  2. Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses ≤ 10 mg ou 10 mg équivalent prednisone par jour
  3. L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable
  4. Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, la prémédication par tomodensitométrie [TDM]) sont acceptables.
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues à l'azacitidine ou aux anticorps monoclonaux (grade ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé)

• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur de grade > 1 NCI-CTCAE v 4.03 ; cependant, alopécie, vitiligo et neuropathie sensorielle Grade ≤ 2 est acceptable

  un. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par Avelumab et/ou Azacitidine (par exemple, perte auditive) peuvent être inclus après consultation avec le médecin de l'étude.

• Grossesse ou allaitement
• Abus connu d'alcool ou de drogues
• Toutes les autres maladies importantes (par exemple, maladie intestinale inflammatoire, asthme non contrôlé), qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient altérer la tolérance du sujet au traitement d'essai
• Sujets présentant toute autre condition médicale ou psychologique, considérée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un sujet à signer un consentement éclairé, à coopérer ou à participer à l'étude.
• La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'azacitidine et pendant l'essai est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique

• Les sujets qui ont déjà reçu un blocage du point de contrôle immunitaire sont exclus sauf s'ils remplissent les conditions suivantes :

  1. La dernière dose d'immunothérapie doit avoir été administrée au moins 100 jours avant la première dose prévue d'azacitidine ;
  2. Ne pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure ;
  3. Tous les EI lors d'une immunothérapie antérieure doivent avoir été résolus à un grade ≤ 1 ou au niveau de référence avant le dépistage pour cette étude. Ne doit pas avoir subi d'EI de grade ≥ 3 ou d'EI neurologique ou oculaire de quelque grade que ce soit ; Remarque : les sujets présentant un EI endocrinien de tout grade sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement de remplacement approprié et sont asymptomatiques ;
  4. Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
• Sujets ayant reçu un traitement anticancéreux systémique ou une radiothérapie moins de 14 jours avant leur premier jour d'azacitidine.
• Sujets ayant reçu un agent expérimental à petite molécule moins de 14 jours avant leur premier jour d'azacitidine.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du ou des produits expérimentaux.
• Sujets avec une infection sévère active ou avec une fièvre inexpliquée> 38,5 ° C lors des visites de dépistage ou le premier jour de l'administration du médicament à l'étude.
• Sujets atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou d'une FEVG < 40 % par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multi-gated (MUGA) dans les 28 jours environ suivant C1D1.
• Sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
• Les sujets souffrant d'hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique [TA] > 180 mmHg ou TA diastolique > 100 mmHg) sont exclus. Les sujets nécessitant 2 médicaments ou plus pour contrôler l'hypertension sont éligibles avec l'approbation du chercheur principal.
• Sujets avec une angine de poitrine connue instable ou non contrôlée.
• - Sujets présentant des troubles du rythme cardiaque en cours de grade NCI CTCAE ≥ 2 ou un allongement de l'intervalle QTc à> 500 msec.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du ou des produits expérimentaux ou l'interprétation de l'innocuité du sujet ou des résultats de l'étude.
• Les sujets présentant une LAM à risque favorable ou à risque intermédiaire selon les critères de l'ELN (voir annexe B) qui ont une MRD mais qui n'ont jamais subi de GCS allogénique sont exclus. Les patients atteints de LAM qui ont une MRM après une GCS allogénique sont autorisés quel que soit leur statut de risque initial de LAM, à condition qu'ils soient par ailleurs éligibles.