Studio sulla sicurezza e sull'attività clinica della combinazione di azacitidina e avelumab in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) e malattia minima residua (MRD)

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere ≥18 anni di età.
• I soggetti devono avere una storia di AML come definito dai criteri dell'OMS. I pazienti affetti da LMA con anomalie citogenetiche sono ammissibili ad eccezione dei pazienti con t (15; 17) (leucemia promielocitica acuta). I pazienti affetti da LMA che non sono mai stati sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche devono avere un LMA a rischio avverso secondo i criteri ELN77 per essere ammissibili. Sono ammissibili anche i pazienti con una storia di LMA correlata alla terapia, sarcoma mieloide o pazienti la cui LMA si è evoluta da una MDS o MPN antecedente. I pazienti con eventuali mutazioni molecolari sono ammissibili.
• I soggetti devono aver ricevuto la terapia per la LMA e sottoporsi a una biopsia del midollo osseo entro 28 giorni prima della registrazione che dimostri una remissione morfologica completa (CR) o una remissione morfologica completa con recupero incompleto della conta ematica (CRi) come definito dai criteri della European Leukemia Net (ELN) . I pazienti con precedente sarcoma mieloide non devono avere segni residui di leucemia extramidollare.
• I soggetti possono aver ricevuto qualsiasi terapia precedente per l'AML inclusi agenti citotossici, agenti ipometilanti o altre terapie per ottenere CR morfologica o CRi.
• I soggetti devono avere MRD in un aspirato di midollo osseo entro 28 giorni prima della registrazione dallo stesso campione di midollo osseo che dimostra una CR morfologica. La MRD è identificata mediante citometria a flusso multiparametrico come una popolazione cellulare che mostra una deviazione dai normali modelli di espressione dell'antigene osservati in specifici lignaggi cellulari in specifici stadi di maturazione. Qualsiasi livello di malattia citometrica a flusso residuo è considerato MRD positivo.
• I soggetti devono essere suscettibili di biopsie seriali del midollo osseo, prelievo di sangue periferico e prelievo di urine durante lo studio.
• I soggetti oi loro rappresentanti legali devono essere in grado di comprendere e firmare un consenso informato.
• I soggetti devono avere PS ECOG da 0 a 2. 9. I soggetti devono avere una funzione ematologica adeguata definita da conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L, conta piastrinica ≥ 50 × 10^9/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stato trasfuso)
• I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità epatica definita da un livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore del range normale (ULN) e livelli di AST e ALT ≤ 2,5 × ULN
• I soggetti devono avere una funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina stimata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
• I soggetti devono essere guariti da qualsiasi effetto tossico clinicamente rilevante di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia destinata al trattamento del cancro. (I soggetti con tossicità residua di grado 1-2, ad esempio neuropatia periferica di grado 1-2 o alopecia residua, sono ammessi con l'approvazione del ricercatore principale.)
• Test di gravidanza su siero negativo allo screening per le donne in età fertile.
• I soggetti devono usare una contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento. (Nota: gli effetti del farmaco sperimentale sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini in grado di generare un figlio devono accettare di utilizzare 2 contraccettivi altamente efficaci, definiti come metodi con un tasso di fallimento inferiore a 1 % per anno. È richiesta una contraccezione altamente efficace almeno 28 giorni prima, durante e per almeno 60 giorni dopo il trattamento con avelumab.)

Criteri di esclusione:

• Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (SCT) che hanno avuto:

  1. allo-SCT eseguito <3 mesi prima dell'arruolamento; O
  2. trattamento immunosoppressivo per malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica (GVHD) entro 3 mesi prima dell'arruolamento (ad eccezione di quei pazienti che richiedevano ≤15 mg/die di prednisone orale o equivalente); O
  3. GVHD acuta di Grado 3 o Grado 4 in qualsiasi momento nel passato (come definito dai criteri di Seattle Glucksberg modificati); O
  4. precedente GVHD cronica (come definito dal NIH Consensus Development Project), persistente per >6 mesi, che ha richiesto immunosoppressione sistemica (con l'eccezione di quei pazienti che hanno richiesto ≤15 mg/giorno di prednisone orale o equivalente); O
  5. un'infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 6 mesi prima dell'arruolamento; O
  6. è attualmente in trattamento con farmaci per la profilassi della GVHD tacrolimus, sirolimus o ciclosporina
• Soggetti con sintomi clinici che suggeriscono leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o leucemia nota del SNC. La valutazione del liquido cerebrospinale è richiesta solo se vi è un sospetto clinico di coinvolgimento del SNC da parte della leucemia durante lo screening.

• Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre:

  • Storia nota di test positivo al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
  • Test positivo per l'antigene di superficie dell'HBV e/o conferma dell'RNA dell'HCV (se l'anticorpo anti-HCV è risultato positivo)

• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante:

  1. Sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo
  2. I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno
  3. La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile
  4. Gli steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC]) sono accettabili.
• Reazioni note di ipersensibilità grave all'azacitidina o agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), anamnesi di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato)

• Tossicità persistente correlata a precedente terapia di Grado >1 NCI-CTCAE v 4.03; tuttavia, l'alopecia, la vitiligine e la neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 sono accettabili

  UN. I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con Avelumab e/o Azacitidina (ad es. perdita dell'udito) possono essere inclusi dopo aver consultato il Medico dello studio.

• Gravidanza o allattamento
• Abuso noto di alcol o droghe
• Tutte le altre malattie significative (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, asma incontrollata), che, a parere dello sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento sperimentale
• - Soggetti con qualsiasi altra condizione medica o psicologica, ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un soggetto di firmare il consenso informato, cooperare o partecipare allo studio.
• La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di Azacitidina e durante il periodo di prova è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica

• I soggetti che hanno precedentemente ricevuto il blocco del checkpoint immunitario sono esclusi a meno che non soddisfino le seguenti condizioni:

  1. L'ultima dose di immunoterapia deve essere stata somministrata almeno 100 giorni prima della prima dose pianificata di Azacitidina;
  2. Non deve aver sperimentato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente dell'immunoterapia precedente;
  3. Tutti gli eventi avversi durante la ricezione di una precedente immunoterapia devono essersi risolti a ≤ Grado 1 o al basale prima dello screening per questo studio. Non deve aver avuto un evento avverso di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare di qualsiasi grado; Nota: i soggetti con EA endocrino di qualsiasi grado possono iscriversi se sono stabilmente mantenuti in terapia sostitutiva appropriata e sono asintomatici;
  4. Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
• Soggetti che hanno ricevuto terapia antitumorale sistemica o radioterapia <14 giorni prima del loro primo giorno di Azacitidina.
• Soggetti che hanno ricevuto un agente sperimentale a piccola molecola <14 giorni prima del loro primo giorno di Azacitidina.
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del/i prodotto/i sperimentale/i.
• - Soggetti con un'infezione grave attiva o con febbre inspiegabile >38,5°C durante le visite di screening o il primo giorno di somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Soggetti con insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o LVEF <40% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gated (MUGA) entro circa 28 giorni da C1D1.
• Soggetti con una storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
• Sono esclusi i soggetti con ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica [PA] >180 mmHg o pressione diastolica >100 mmHg). I soggetti che richiedono 2 o più farmaci per controllare l'ipertensione sono idonei con l'approvazione del ricercatore principale.
• Soggetti con angina pectoris nota instabile o incontrollata.
• Soggetti con aritmie cardiache in corso di Grado NCI CTCAE ≥ 2 o prolungamento dell'intervallo QTc a >500 msec.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del/i prodotto/i sperimentale/i o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio.
• Sono esclusi i soggetti con LMA a rischio favorevole o a rischio intermedio secondo i criteri ELN (vedi appendice B) che hanno MRD ma che non sono mai stati sottoposti a SCT allogenico. I pazienti con LMA che hanno MRD dopo SCT allogenico sono ammessi indipendentemente dallo stato iniziale di rischio di LMA, a condizione che siano altrimenti idonei.