Sikkerhed og klinisk aktivitetsundersøgelse af kombination af azacitidin og avelumab hos patienter med akut myeloid leukæmi (AML) og minimal restsygdom (MRD)

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal være ≥18 år.
• Forsøgspersoner skal have en historie med AML som defineret af WHOs kriterier. AML-patienter med enhver cytogenetisk abnormitet er kvalificerede undtagen patienter med t (15;17) (akut promyelocytisk leukæmi). AML-patienter, der aldrig har gennemgået allogen stamcelletransplantation, skal have uønsket risiko for AML ifølge ELN-kriterier77 for at være berettiget. Patienter med en historie med behandlingsrelateret AML, myeloid sarkom eller patienter, hvis AML er udviklet fra en forudgående MDS eller MPN, er også kvalificerede. Patienter med molekylære mutationer er kvalificerede.
• Forsøgspersoner skal have modtaget behandling for AML og have en knoglemarvsbiopsi inden for 28 dage før registrering, der viser en morfologisk fuldstændig remission (CR) eller morfologisk fuldstændig remission med ufuldstændig gendannelse af blodtal (CRi) som defineret af European Leukemia Net (ELN) kriterier . Patienter med tidligere myeloid sarkom må ikke have nogen resterende tegn på ekstramedullær leukæmi.
• Forsøgspersoner kan have modtaget en hvilken som helst tidligere behandling for AML, herunder cytotoksiske midler, hypomethylerende midler eller andre terapeutiske midler for at opnå morfologisk CR eller CRi.
• Forsøgspersoner skal have MRD i et knoglemarvsaspirat inden for 28 dage før registrering fra den samme knoglemarvsprøve, som viser morfologisk CR. MRD identificeres ved multiparameter flowcytometri som en cellepopulation, der viser afvigelse fra normale antigen-ekspressionsmønstre set i specifikke cellelinjer i specifikke modningsstadier. Ethvert niveau af resterende flowcytometrisk sygdom betragtes som MRD-positiv.
• Forsøgspersoner skal være modtagelige for serielle knoglemarvsbiopsier, perifer blodprøvetagning og urinprøvetagning under undersøgelsen.
• Emner eller deres juridiske repræsentanter skal kunne forstå og underskrive et informeret samtykke.
• Forsøgspersoner skal have ECOG PS på 0 til 2. 9. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret ved absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L, blodpladetal ≥ 50 × 10^9/L og hæmoglobin ≥ 9 g/dL (kan være blevet transfunderet)
• Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig leverfunktion defineret ved et totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 × den øvre grænse for normalområdet (ULN) og ASAT- og ALAT-niveauer ≤ 2,5 × ULN
• Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved en estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen
• Forsøgspersoner skal komme sig fra alle klinisk relevante toksiske virkninger af enhver tidligere operation, strålebehandling eller anden terapi beregnet til behandling af cancer. (Forsøg med resterende grad 1-2 toksicitet, f.eks. grad 1-2 perifer neuropati eller resterende alopeci, er tilladt med godkendelse fra den primære investigator.)
• Negativ serumgraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.
• Forsøgspersoner skal anvende højeffektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner, hvis der er risiko for befrugtning. (Bemærk: Virkningerne af forsøgslægemidlet på det udviklende menneskelige foster er ukendte; derfor skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, acceptere at bruge 2 meget effektive præventionsmidler, defineret som metoder med en fejlrate på mindre end 1 % Per år. Meget effektiv prævention er påkrævet mindst 28 dage før, under hele og i mindst 60 dage efter avelumab-behandling.)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tidligere allogen stamcelletransplantation (SCT), som har haft:

  1. allo-SCT udført <3 måneder før tilmelding; eller
  2. immunsuppressiv behandling for akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD) inden for 3 måneder før indskrivning (med undtagelse af de patienter, som havde behov for ≤15 mg/dag oral prednison eller tilsvarende); eller
  3. akut grad 3 eller grad 4 GVHD på et hvilket som helst tidspunkt i fortiden (som defineret af de modificerede Seattle Glucksberg-kriterier); eller
  4. tidligere kronisk GVHD (som defineret af NIH Consensus Development Project), som varede i >6 måneder, hvilket krævede systemisk immunsuppression (med undtagelse af de patienter, der havde brug for ≤15 mg/dag oral prednison eller tilsvarende); eller
  5. en donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 6 måneder før tilmelding; eller
  6. er i øjeblikket i behandling med GVHD profylakse medicin tacrolimus, sirolimus eller cyclosporin
• Personer med kliniske symptomer, der tyder på aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS) eller kendt CNS-leukæmi. Evaluering af cerebrospinalvæske er kun påkrævet, hvis der er en klinisk mistanke om CNS-involvering ved leukæmi under screening.

• Betydelige akutte eller kroniske infektioner, herunder blandt andre:

  • Kendt historie med at teste positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
  • Positiv test for HBV overfladeantigen og/eller bekræftende HCV RNA (hvis anti-HCV antistof testet positivt)

• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel:

  1. Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
  2. Personer, der har behov for hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ækvivalente prednison pr. dag
  3. Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel
  4. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering) er acceptable.
• Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for azacitidin eller over for monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (det vil sige 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma)

• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; dog er alopeci, vitiligo og sensorisk neuropati Grad ≤ 2 acceptabel

  en. Personer med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med Avelumab og/eller Azacitidin (f.eks. høretab), kan inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.

• Graviditet eller amning
• Kendt alkohol- eller stofmisbrug
• Alle andre væsentlige sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, ukontrolleret astma), som efter efterforskerens mening kan forringe forsøgspersonens tolerance over for forsøgsbehandling
• Forsøgspersoner med en hvilken som helst anden medicinsk eller psykologisk tilstand, som efterforskeren anser for at være tilbøjelige til at forstyrre et forsøgspersons evne til at underskrive informeret samtykke, samarbejde eller deltage i undersøgelsen.
• Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af Azacitidine og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende pneumonitis (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis

• Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget blokade af immunkontrolpunkter, er udelukket, medmindre de opfylder følgende betingelser:

  1. Sidste dosis immunterapi skal have været administreret mindst 100 dage før planlagt første dosis af azacitidin;
  2. Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi;
  3. Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være forsvundet til ≤ grad 1 eller baseline før screening for denne undersøgelse. Må ikke have oplevet en ≥ Grad 3 AE eller neurologisk eller okulær AE af nogen grad; Bemærk: Forsøgspersoner med endokrin AE af enhver grad har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske;
  4. Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.
• Forsøgspersoner, der modtog systemisk anticancerbehandling eller strålebehandling <14 dage før deres første dag med azacitidin.
• Forsøgspersoner, der modtog et lille molekyle-undersøgelsesmiddel <14 dage før deres første dag med azacitidin.
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsprodukt(er).
• Forsøgspersoner med en aktiv alvorlig infektion eller med uforklarlig feber >38,5°C under screeningsbesøg eller på deres første dag med administration af studielægemidlet.
• Personer med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens eller LVEF <40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning inden for ca. 28 dage efter C1D1.
• Personer med en anamnese med myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder.
• Personer med ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] >180 mmHg eller diastolisk BP >100 mmHg) er udelukket. Forsøgspersoner, der kræver 2 eller flere medikamenter for at kontrollere hypertension, er berettigede med hovedforskerens godkendelse.
• Personer med kendt ustabil eller ukontrolleret angina pectoris.
• Personer med igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE-grad ≥ 2 eller forlængelse af QTc-intervallet til >500 msek.
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet/-erne eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater.
• Forsøgspersoner med gunstig risiko eller middel-risiko AML efter ELN-kriterier (se bilag B), som har MRD, men som aldrig har gennemgået allogen SCT, er udelukket. Patienter med AML, som har MRD efter allogen SCT, er tilladt uanset initial AML-risikostatus, forudsat at de ellers er kvalificerede.